Radioterapia: fracionamento, protocolos importados e o desfecho que ninguém mede

Investigação em cinco partes — radiobiologia formal, evidência clínica, e duas críticas estruturais à prática brasileira

Fechamento: agosto de 2026. Todos os números têm fonte. O que não foi possível confirmar está declarado.

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NOTA DE MÉTODO

Este documento responde a três perguntas que se encadeiam:

1. O que a radiobiologia realmente diz sobre hipo e hiperfracionamento — não a versão de slide, mas as equações, os valores de α/β com seus intervalos de confiança, e o teorema que decide qual estratégia serve a qual tumor.
2. Por que copiamos protocolos estrangeiros — e, mais importante, quais argumentos contra essa transposição se sustentam na evidência e quais não se sustentam. Há uma crítica forte a ser feita aqui, mas ela não é a que geralmente se faz.
3. Por que não sabemos o que aconteceu com os pacientes — a estrutura de informação que torna a radioterapia brasileira um tratamento sem desfecho medido, e o que existe no mundo que funciona.

Três compromissos de método:

Separar o demonstrado do plausível. Na Parte IV isso é decisivo. A hipótese de que brasileiros respondam diferente à radiação por razão genética é intuitiva, circula muito, e não tem base empírica — a evidência disponível aponta na direção oposta. Já a hipótese de que protocolos importados não se reproduzem aqui por razões de biologia tumoral, estádio, tecnologia e controle de qualidade tem evidência robusta e quantificada. Confundir as duas enfraquece uma crítica que é, no mérito, correta.

Mostrar as contas. Os cálculos de BED e EQD2 da Parte I são reproduzíveis. Quem discordar de uma conclusão pode refazer a aritmética.

Publicar as lacunas. A Parte VII lista o que não foi possível confirmar. Várias dessas lacunas são, elas próprias, o achado — a ausência de dado brasileiro sobre perda de seguimento em radioterapia diz mais que qualquer número que eu pudesse citar.

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PARTE I — A RADIOBIOLOGIA DO FRACIONAMENTO

1. O modelo linear-quadrático

1.1 De onde veio

Ano	Referência	Contribuição
1973	Chadwick & Leenhouts, Phys Med Biol 18:78–87	Modelo molecular: quebra dupla da hélice por evento único (αD) ou por dois eventos independentes (βD²)
1976	Douglas & Fowler, Radiat Res 66:401	O gráfico recíproco (Fe-plot) que permite estimar α/β a partir de dados de isoefeito
1982	Thames, Withers, Peters & Fletcher, IJROBP 8:219–226	Demonstração clínica de que tecidos de resposta precoce e tardia têm sensibilidades ao fracionamento distintas
1985	Dale, Br J Radiol 58:515–528	Extensão a irradiação protraída, com constante de reparo
1989	Fowler, Br J Radiol 62:679–694	Formalização e popularização da BED

1.2 As equações

Sobrevivência clonogênica após dose única D:

$S(D) = \exp(-\alpha D - \beta D^2)$

Após n frações de dose d, com reparo completo entre elas (D = n·d):

$E = -\ln S = n(\alpha d + \beta d^2) = \alpha D\left(1 + \frac{d}{\alpha/\beta}\right)$

Dose biologicamente efetiva:

$\mathrm{BED} = \frac{E}{\alpha} = n\,d\left(1 + \frac{d}{\alpha/\beta}\right) = D\left(1 + \frac{d}{\alpha/\beta}\right)$

Dose equivalente em frações de 2 Gy:

$\mathrm{EQD2} = \frac{\mathrm{BED}}{1 + \dfrac{2}{\alpha/\beta}} = D \cdot \frac{\alpha/\beta + d}{\alpha/\beta + 2}$

Isoefeito entre dois esquemas (Withers/Thames):

$\frac{D_1}{D_2} = \frac{\alpha/\beta + d_2}{\alpha/\beta + d_1}$

BED com fator tempo (Dale 1989; Fowler 1989):

$\mathrm{BED} = n\,d\left(1 + \frac{d}{\alpha/\beta}\right) - K\,(T - T_k), \qquad K = \frac{\ln 2}{\alpha\,T_p}$

onde T é o tempo total em dias, T_k o kick-off time da repopulação acelerada, T_p o tempo de duplicação efetivo dos clonogênios durante o tratamento, e K a dose diária necessária apenas para compensar a repopulação.

Verificação de coerência interna: com α = 0,35 Gy⁻¹ e T_p = 3 dias (parâmetros de Fowler para cabeça e pescoço), K = ln2/(0,35 × 3) = 0,66 Gy/dia — exatamente o valor empírico obtido por Roberts & Hendry, e dentro do intervalo de Withers (0,61 ± 0,22). O modelo fecha consigo mesmo.

1.3 O que α, β e α/β significam — e o erro conceitual mais comum

• α (Gy⁻¹) — dano letal por evento único, não reparável, independente do fracionamento. Domina em doses baixas. Valores derivados de dados humanos: 0,02–0,2 Gy⁻¹.
• β (Gy⁻²) — dano letal por interação de duas lesões subletais, reparável. Se o intervalo entre frações permite reparo, o termo βD² é atenuado. Valores: 0,001–0,06 Gy⁻².
• α/β (Gy) — a dose em que as duas contribuições se igualam (αD = βD² quando D = α/β).

A distinção crítica (Thames & Suit, IJROBP 1986): α/β mede sensibilidade ao fracionamento, não radiossensibilidade. Radiorresponsividade é medida por α (ou por SF2). As duas não se correlacionam, exceto em tumores muito hipóxicos. Um tumor pode ser muito radiossensível e pouco sensível ao fracionamento, e vice-versa. Confundir as duas coisas é o erro conceitual mais frequente na discussão clínica de fracionamento.

Nota estatística que importa na prática: β estimado pode sair pequeno e negativo por variação amostral, gerando α/β grandes e negativos. Isso não é absurdo biológico — significa apenas insensibilidade ao fracionamento. Withers propôs usar β/α, que tem melhores propriedades estatísticas.

2. Os valores de α/β — e por que usar um número único é errado

2.1 A advertência que precede a tabela

A revisão sistemática de referência é van Leeuwen et al., "The alfa and beta of tumours", Radiat Oncol 2018;13:96 — 64 artigos, 149 análises de α/β sobre 81 conjuntos de dados clínicos.

Os achados que deveriam constar de toda apresentação sobre fracionamento:

• Heterogeneidade entre estudos: I² = 87% (cabeça e pescoço), 94% (próstata), 97% (pele). As exceções com I² baixo — mama, bexiga, reto — o são apenas porque quase todos os estudos vêm do mesmo autor.
• Recomendação explícita dos autores: não usar valor único; usar intervalo plausível e verificar se a conclusão é robusta em todo ele.
• O modelo usado altera o valor estimado. Suwinski ajustou os mesmos dados de câncer de reto com e sem fator tempo: α/β = 5,1 Gy sem, 11,1 Gy com.

Ou seja: quando alguém diz "o α/β da próstata é 1,5", o que está dizendo é "adotei um ponto de uma distribuição cuja heterogeneidade entre estudos é de 94%".

2.2 Tecidos normais de resposta tardia

Tecido / desfecho	α/β (Gy)	Incerteza	Fonte
Medula espinhal cervical (mielopatia, humano)	0,87	TD₅₀ = 69,4 Gy (66,4–72,6)	Schultheiss, IJROBP 2008
Medula — valor de convenção clínica	2	—	Convenção; não é estimativa humana direta
Pulmão (perfusão a 4 meses, SBRT vs convencional)	1,3	(0,5–2,1)	Scheenstra, IJROBP 2014
Pulmão (pneumonite) — convenção	3–4	—	QUANTEC não publica α/β pontual
Reto (toxicidade tardia ≥G2)	≈3	—	Marzi, J Exp Clin Cancer Res 2009
Mama — aparência tardia (fotográfica)	3,6	(1,8–5,7)	Yarnold, Radiother Oncol 2005
Tecido subcutâneo — mobilidade do ombro	3,5	(0,7–6,2)	Bentzen, IJROBP 1989
Efeitos tardios ≥G2 em cabeça e pescoço	4,0	(3,3–5,0)	Stuschke & Thames, Radiother Oncol 1999
Pele tardia / telangiectasia	~2,8–3,9	—	Turesson & Thames 1989 (valor pontual não verificado no resumo)
Bexiga (normal)	—	—	Não foi possível confirmar estimativa humana direta em fonte primária. O valor de convenção (5–7 Gy) é textual

2.3 Tecidos de resposta aguda

Tecido	α/β (Gy)	Fonte
Pele aguda (eritema, descamação)	7,5–11,2	Turesson & Thames 1989. T½ de reparo ≈ 1 h (vs >3 h para telangiectasia)
Reações precoces em mama	7–11	Thames, Radiother Oncol 1990
Mucosa oral	~10 (convenção); regeneração de 1,8 Gy/dia	Thames, Int J Radiat Biol 1989

2.4 Tumores

Tumor	α/β (Gy)	IC 95%	Fonte
CEC de cabeça e pescoço	10,5	(6,5–29)	Stuschke & Thames 1999 — meta-análise de 5 ensaios de hiperfracionamento
Próstata	1,5	(0,8–2,2)	Brenner & Hall, IJROBP 1999
Próstata	1,4	(0,9–2,2), n=5.969	Miralbell, IJROBP 2012
Próstata	3,7 (só EBRT)	(1,1–∞), n=3.756	Williams, IJROBP 2007
Próstata (com fator tempo)	1,93	(−0,27 a 4,14); fator tempo 0,31 Gy/dia	Vogelius & Bentzen, IJROBP 2013
Próstata (ajustando para ADT)	7,7 (PSA) / 18,0 (recidiva)	(4,1–12,5) / (8,2–∞)	Pedersen/Boonstra
Mama	4,6	(1,1–8,1) — controle tumoral	START Trialists, Lancet Oncol 2008
Mama	2,88	(0,75–5,01)	Qi, White & Li, Radiother Oncol 2011
Melanoma	0,57	(−1,07 a 2,5)	Bentzen, Radiother Oncol 1989
Lipossarcoma	0,4	(−1,4 a 5,4)	Thames, Radiother Oncol 1990
Glioblastoma	9,32 (mediana)	K = 0,23 Gy/dia; T_d = 39,5 d	Jones & Sanghera, IJROBP 2007
NSCLC estágio I	3,9	IC 68%: 2,2–9,0 (não significativo)	Santiago, Radiat Oncol 2016
Reto (tumor)	5,06 sem fator tempo / 11,1 com	(−0,1 a 10,3)	Suwinski, IJROBP 2007
Bexiga (tumor)	13 (EBRT)	(2,5–69)	Pos, IJROBP 2006 — os próprios autores: "a reliable estimation of the α/β ratio for bladder cancer is not feasible"
Colo do útero	—	—	Não foi possível confirmar estimativa clínica robusta. Usar 10 Gy por convenção, explorando 5–15

A controvérsia da próstata, em resumo: o α/β baixo é a premissa que justifica todo o hipofracionamento prostático, e ele é contestado por quatro vias — confundimento pela ADT (ao modelá-la explicitamente, α/β sobe para 7,7–18 Gy); confundimento pelo fator tempo global; heterogeneidade entre tumores (os mais agressivos podendo ter α/β maior, o que anularia o ganho justamente no alto risco); e validade do LQ em doses altas por fração. E há um argumento empírico contra o α/β muito baixo que raramente se menciona: se ele fosse 1,5 Gy, os ensaios de hipofracionamento deveriam ter mostrado superioridade, não isoeficácia. CHHiP, PROFIT, RTOG 0415, HYPO-RT-PC e PACE-B mostraram equivalência — compatível com α/β maior, ou com um fator tempo compensatório.

3. Os 5 Rs — e de que lado cada um joga

Origem: Withers, "The Four R's of Radiotherapy" (1975); o quinto R foi acrescentado por Steel, McMillan & Peacock, Int J Radiat Biol 1989.

R	Mecanismo	Favorece hipofracionamento?	Favorece hiperfracionamento?
Reparo	Recuperação de dano subletal entre frações (T½ 0,5–3 h)	Só se α/β_tumor < α/β_tecido tardio (próstata, melanoma, lipossarcoma). Caso contrário, é o principal argumento contra	Quase sempre sim. Frações pequenas poupam preferencialmente o tecido de α/β baixo. Exige intervalo ≥6 h
Redistribuição	Células em fases resistentes progridem para G2/M	Não. Poucas frações, pouca oportunidade de redistribuição	Sim. Muitas frações maximizam a auto-sensibilização
Reoxigenação	Células hipóxicas (OER 2,5–3) reoxigenam entre frações	Não — este é o argumento mais forte contra hipofracionar tumores hipóxicos. Carlson, Keall, Loo, Chen & Brown (IJROBP 2011): para BED normóxica equivalente, a fração de clonogênios mortos ao longo do curso cai até ~10³ vezes conforme a dose por fração aumenta	Sim
Repopulação	Proliferação acelerada durante o tratamento (0,6–0,7 Gy/dia após T_k)	Sim, fortemente. Curso curto, penalização temporal mínima	Não, se prolongar o tempo total. Daí a preferência por esquemas acelerados + hiperfracionados
Radiossensibilidade intrínseca	Variação de α entre tumores e indivíduos	Neutro; mas α baixo (melanoma, GBM) significa que só doses ablativas esterilizam	Neutro; hiperfracionar não compensa α baixo

Síntese operacional:

• Hipofracionar é racional quando α/β_tumor ≤ α/β_tecido tardio, o tumor é pouco hipóxico e pouco proliferativo, e a geometria permite poupar o órgão de risco. → Próstata, mama, melanoma, lipossarcoma, NSCLC estágio I.
• Hiperfracionar é racional quando α/β_tumor ≫ α/β_tecido tardio, o tumor é proliferativo e/ou hipóxico, e o tempo total é mantido ou reduzido. → CEC de cabeça e pescoço, NSCLC localmente avançado.

4. O fator tempo — o parâmetro mais negligenciado da prática

4.1 Os números

Withers, Taylor & Maciejewski (Acta Oncol 1988) analisaram a coleção mundial de dados de controle tumoral em CEC de cabeça e pescoço:

Parâmetro	Valor	Fonte
T_k (kick-off time)	28 dias (4 ± 1 semanas)	Withers 1988
D_prolif	0,61 Gy/dia (EP 0,22)	Withers 1988
T_p efetivo durante o tratamento	≈4 dias (vs T_pot mediano de ~60 dias)	Withers 1988
T_k (reanálise por máxima verossimilhança)	29 dias (IC 17–31)	Roberts & Hendry, Radiother Oncol 1993
D_prolif (reanálise)	0,66 Gy/dia	Roberts & Hendry 1993
D_prolif (orofaringe, análise direta)	0,68 Gy/dia	Bentzen, IJROBP 1991
Mucosa oral (regeneração)	1,8 Gy/dia	Thames 1989
Fator tempo em próstata	0,31 Gy/dia (0,20–0,42)	Vogelius & Bentzen 2013
Fator tempo em glioma de alto grau	0,23 Gy/dia	Jones & Sanghera 2007

4.2 Quanto custa um dia perdido — a conta que deveria estar afixada em todo serviço

Para 70 Gy em 35 frações de 2 Gy, α/β = 10, T = 49 dias, T_k = 21, K = 0,66:

• BED₁₀ nominal = 70 × 1,2 = 84,0 Gy₁₀
• Penalização de repopulação = 0,66 × (49 − 21) = 18,5 Gy₁₀
• BED₁₀ efetiva = 65,5 Gy₁₀ — a repopulação consome 22% da eficácia biológica prescrita

E, por dia de interrupção:

• Uma fração de 2 Gy contribui 2,4 Gy₁₀
• Um dia perdido custa 0,66 Gy₁₀ — o equivalente a 0,275 fração
• Em EQD2: 0,55 Gy de EQD2 tumoral perdidos por dia de prolongamento
• Uma semana de prolongamento custa ≈3,9 Gy de EQD2 — quase duas frações

Por que isso importa para o Brasil, especificamente: num sistema com quebra de máquina, feriados, filas de reagendamento e pacientes que se deslocam em média 145 km, a distribuição de tempo total de tratamento não é a do NHS. E cada dia a mais é dose subtraída. Não localizei nenhuma quantificação sistemática de interrupções em serviços brasileiros — é uma lacuna concreta e barata de preencher.

4.3 O que a aceleração recupera

Esquema	BED₁₀ nominal	BED₁₀ efetiva	EQD2 tumor	EQD2 tardio (α/β=3)
70 Gy/35, 7 sem (T=49 d)	84,0	65,5	70,0	70,0
66 Gy/33, 5,5 sem (T=39 d)	79,2	67,3	66,0	66,0
68 Gy/34, 6 fx/sem (T=40 d)	81,6	69,1	68,0	68,0

Leia com atenção: 66 Gy acelerado tem BED₁₀ efetiva superior a 70 Gy convencional (67,3 vs 65,5) com 4 Gy a menos de EQD2 nos tecidos tardios. Ganho puro nos dois lados da janela terapêutica, sem custo nenhum de capacidade de máquina — apenas acrescentando o sábado. É o achado que fundamenta o DAHANCA e o IAEA-ACC (Parte III).

5. O teorema central do fracionamento

Imponha isoefeito no tecido tardio dose-limitante (α/β_L) ao trocar (D_ref, d_ref) por (D_new, d_new):

$D_{\mathrm{new}} = D_{\mathrm{ref}} \cdot \frac{\alpha/\beta_L + d_{\mathrm{ref}}}{\alpha/\beta_L + d_{\mathrm{new}}}$

O ganho terapêutico é a razão das BED tumorais nessa condição:

$G = \frac{(\alpha/\beta_L + d_{\mathrm{ref}})(\alpha/\beta_T + d_{\mathrm{new}})}{(\alpha/\beta_L + d_{\mathrm{new}})(\alpha/\beta_T + d_{\mathrm{ref}})}$

Derivando em relação a d_new, o sinal de ∂G/∂d é o sinal de (α/β_L − α/β_T):

Condição	Conclusão
α/β_T < α/β_L	G cresce com d → hipofracionar ganha
α/β_T > α/β_L	G cresce ao diminuir d → hiperfracionar ganha
α/β_T = α/β_L	G = 1 para todo d → fracionamento é radiobiologicamente neutro; só contam logística e tempo total

$\frac{\partial (\text{ganho terapeutico})}{\partial d} \propto \left(\frac{\alpha}{\beta}\right)_L - \left(\frac{\alpha}{\beta}\right)_T$

Tudo o mais na discussão de fracionamento é aplicação disto.

5.1 Próstata — hipofracionamento ganha de verdade

α/β_T = 1,5 Gy < α/β_L = 3 Gy (reto). Referência: 78 Gy/39 fr.

d_new	Ganho G	Dose isoefetiva no reto	n de frações
2,0 Gy	1,000	78,0 Gy	39,0
3,0 Gy	1,071 (+7,1%)	65,0 Gy	21,7
4,0 Gy	1,122 (+12,2%)	55,7 Gy	13,9
6,0 Gy	1,190 (+19,0%)	43,3 Gy	7,2
7,25 Gy	1,220 (+22,0%)	38,0 Gy	5,2

Observação notável: a solução analítica para 6 Gy/fração é 43,3 Gy em 7,2 frações. O ensaio HYPO-RT-PC prescreveu 42,7 Gy em 7 frações. O esquema clínico é a solução da equação.

Verificação contra esquemas reais:

Esquema	EQD2 tumor (α/β=1,5)	EQD2 reto (α/β=3)
78 Gy/39 — referência	78,0	78,0
CHHiP 60 Gy/20	77,1 (−1,2%)	72,0 (−7,7%)
HYPO-RT-PC 42,7 Gy/7	92,7 (+18,8%)	77,7 (−0,4%)
SBRT 36,25 Gy/5	90,6	74,3

O CHHiP mantém a dose tumoral e corta 6 Gy do reto. O HYPO-RT-PC aumenta a dose tumoral em ~15 Gy com dose retal idêntica. Os dois preveem não-inferioridade — e é isso que os ensaios mostraram.

Ressalva honesta: tudo isso depende de α/β_próstata < α/β_reto. Se o α/β prostático fosse 3,7 Gy (Williams 2007), G para 6 Gy/fração cairia para ≈1,02 e o ganho desapareceria. O sucesso clínico dos ensaios é, ele próprio, evidência a favor do α/β baixo — mas é evidência circular, e vale dizer isso.

5.2 Mama — quase-neutralidade, e o mal-entendido mais comum da área

α/β_T ≈ 4 Gy ≈ α/β_L ≈ 3–3,6 Gy → G ≈ 1.

O hipofracionamento mamário não é um ganho de janela terapêutica. É uma equivalência. O ganho é logístico e de tempo total. Isso é sistematicamente mal explicado, inclusive em aulas.

Esquema	EQD2 tumor (α/β=4)	EQD2 tardio (α/β=3)
50 Gy/25	50,0	50,0
START-B 40 Gy/15	44,5	45,4
START-A 41,6 Gy/13	49,9	51,6
START-A 39 Gy/13	45,5	46,8
FAST-Forward 27 Gy/5	42,3	45,4
FAST-Forward 26 Gy/5	39,9	42,6

Resultado elegante: com α/β_tardio = 3 Gy, 27 Gy/5 e 40 Gy/15 têm exatamente a mesma EQD2 tardia (45,4 Gy); 26 Gy/5 tem 42,6 (−6%). Isso prevê exatamente o que o FAST-Forward observou: 26 Gy com efeitos tardios semelhantes a 40 Gy/15, e 27 Gy ligeiramente piores. O modelo acertou antes do ensaio.

5.3 Cabeça e pescoço — hiperfracionamento ganha dos dois lados

α/β_T = 10,5 Gy ≫ α/β_L = 3–4 Gy. Comparação: 70 Gy/35 (2 Gy) vs EORTC 22791 (80,5 Gy em 70 frações de 1,15 Gy bid, mesmo tempo total):

	70 Gy/35	80,5 Gy/70 bid	Δ
BED₁₀ nominal	84,00	89,76	+6,9%
EQD2 tumoral	70,0	74,8	+4,8 Gy
BED₁₀ com fator tempo	65,52	71,28	+5,76
EQD2 tecido tardio	70,0	66,8	−3,2 Gy

Ganho nos dois lados da janela simultaneamente: +6,8% de dose tumoral efetiva e −4,6% de dose tardia. Isso reproduz quantitativamente o achado da meta-análise MARCH — benefício de sobrevida global de 8% em 5 anos com hiperfracionamento.

Condição necessária, frequentemente esquecida: o ganho só se materializa se o tempo total não aumentar e se o intervalo entre frações for ≥6 h. Com intervalo insuficiente, o reparo incompleto aumenta a BED do tecido tardio e o ganho evapora. Foi essa a causa das toxicidades excessivas em ensaios históricos com intervalos de 4 h (ver Parte III, §1).

6. Onde o modelo quebra — o LQ em altas doses por fração

O LQ prevê curva que encurva continuamente. Dados in vitro mostram, acima de ~8–10 Gy, um declive terminal constante. Extrapolar o LQ para 15–30 Gy/fração superestima a morte celular e, portanto, subestima a dose isoefetiva.

Fonte	Limiar declarado
Brenner 2008	LQ "razoavelmente validado até ~10 Gy/fração", razoável "até ~18 Gy/fração"
Santiago 2016 (2.319 pacientes, NSCLC I)	Dose de transição D_t = 11,0 ± 5,2 Gy
Astrahan 2008	Propõe D_T = 2·(α/β) como valor genérico

O debate, em duas citações. Brenner (Semin Radiat Oncol 2008): "To date, there is no evidence of problems when the LQ model has been applied in the clinic." Kirkpatrick, Meyer & Marks (mesmo número): o LQ "frequentemente subestima o controle tumoral observado a doses radiocirúrgicas", não reflete o dano vascular e estromal, e ignora subpopulações radiorresistentes.

O dado experimental que dá razão parcial aos críticos: Sheu, Molkentine, Withers, Thames & Mason (Radiother Oncol 2013) — criptas jejunais de camundongo, 14 Gy em duas frações desiguais separadas por 4 h. O LQ prevê resposta simétrica conforme a ordem das frações; observou-se assimetria (maior morte quando a fração grande vem primeiro). Subestimação das doses isoefetivas em ~8%.

Modelos alternativos:

LQ-Linear (Guerrero & Li 2004; Astrahan 2008) — bipartido em D_T, com γ = α + 2βD_T. Requer um parâmetro extra.

Universal Survival Curve (Park 2008) — híbrido LQ + multi-alvo, com BED_USC = n(d − D_q)/(αD₀) no regime ablativo. Requer dois parâmetros extra, difíceis de estimar clinicamente.

generalized LQ (Wang 2010) — cobre todo o domínio, derivando o LQ e o modelo de alvo como casos-limite. (Não foi possível acessar o texto integral para reproduzir a forma algébrica fechada; não a reproduzo para não inventá-la.)

E o veredito empírico: Santiago 2016, ajustando LQ e LQ-L a 2.319 pacientes: "The LQ and LQ-L fits did not differ substantially." Os dados clínicos disponíveis não discriminam entre os modelos.

Sobre os mecanismos alternativos em altas doses — dano vascular/endotelial (Garcia-Barros, Science 2003) e resposta imune (Lee, Blood 2009) — a posição de Brown, Carlson & Brenner (IJROBP 2014) é textual: "the available preclinical and clinical data do not support a need to change the LQ model or to invoke phenomena over and above the classic 5 Rs... with the likely exception that for some tumors high doses may produce enhanced antitumor immunity."

E há um argumento quantitativo forte contra a hipótese vascular: Carlson et al. (2011) mostram que a perda de reoxigenação no hipofracionamento reduz a morte de clonogênios em até 10³ vezes — magnitude muito superior a qualquer ganho vascular hipotético. Song (2015) confirma empiricamente que 20 Gy em fração única aumenta a hipóxia (HIF-1α, CA-9, VEGF elevados). Os dois efeitos vão na direção contrária ao que se alega.

Posição prática recomendável:

1. Até ~8–10 Gy/fração: LQ sem reserva.
2. Entre 10 e 18 Gy/fração: LQ aceitável, acompanhado de LQ-L (D_T = 2·α/β) como análise de sensibilidade. Diferença esperada ~8%.
3. Acima de ~18–20 Gy/fração: não extrapolar isoefeitos sem verificação empírica. Nenhum modelo alternativo está clinicamente validado o bastante para substituir.
4. Nunca comparar BED de SBRT com BED de esquemas convencionais sem declarar a incerteza — o erro pode ser de 10–20%.

7. Radiossensibilidade individual — o que é herdável

SF2 = exp(−2α − 4β). Como a 2 Gy o termo αD domina, SF2 mede essencialmente α, não α/β.

Validação prospectiva em colo do útero (West, Br J Cancer 1997; 128 pacientes, seguimento 47 meses): estratificando pela mediana de SF2, sobrevida em 5 anos de 81% vs 51%. SF2 foi a variável mais importante em multivariada; só o estádio permaneceu independente após ajuste.

Em cabeça e pescoço (Björk-Eriksson, IJROBP 2000; 156 pacientes): SF2 mediano 0,40; nos 14 que recidivaram localmente, 0,53.

Por que morreu como teste clínico: taxa de sucesso do ensaio clonogênico de 63% e tempo de resposta em semanas.

A variação interindividual em toxicidade é determinística, não estocástica. Safwat, Bentzen, Turesson & Hendry (IJROBP 2002) usaram um desenho engenhoso: pacientes tratados com campos mamários internos bilaterais, 22 esquemas de fracionamento diferentes, ≥10 anos de seguimento. Comparando os dois lados no mesmo paciente, separaram a componente estocástica da componente do paciente. A componente determinística domina.

A herdabilidade tem quantificação:

Estudo	Achado
Zyla et al., Funct Integr Genomics 2019 (130 indivíduos: não-aparentados, gêmeos mono e dizigóticos)	A variação genética explica 66% (IC 37–82%) da resposta transcricional de CDKN1A à irradiação
Curwen et al., Int J Radiat Biol 2010	Radiossensibilidade cromossômica G2 elevada em 24,1% dos sobreviventes de câncer e 20,8% dos descendentes vs 10,3% dos parceiros
Schack et al., Br J Cancer 2022 (GWAS, 1.780 pacientes; descoberta DAHANCA + replicação holandesa + validação asiática)	Locus replicado no cromossomo 5 (rs1131769*C) associado a mucosite — OR 1,95 (1,48–2,41); p = 4,34×10⁻¹⁶

Guarde este ponto — ele reaparece na Parte IV, onde a questão passa a ser se essa variação herdável se distribui de forma diferente na população brasileira. A resposta, adiantando, é que não há evidência de que se distribua, e a literatura tem sido explorada de forma solta nesse ponto.

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PARTE II — HIPOFRACIONAMENTO: O QUE A EVIDÊNCIA SUSTENTA

1. Mama

1.1 Os ensaios fundadores

	START A	START B	Canadense (Whelan)
n	2.236	2.215	1.234
Esquemas	50 Gy/25 vs 41,6 Gy/13 vs 39 Gy/13 (todos em 5 sem)	50 Gy/25 vs 40 Gy/15 (3 sem)	50 Gy/25 vs 42,5 Gy/16
Seguimento	9,3 anos	9,9 anos	12 anos
Recidiva locorregional 10 anos	41,6 Gy 6,3% vs 50 Gy 7,4% — HR 0,91 (0,59–1,38)
39 Gy 8,8% — HR 1,18 (0,79–1,76)	40 Gy 4,3% vs 50 Gy 5,5% — HR 0,77 (0,51–1,16)	Recidiva local 10 anos 6,2% vs 6,7% — diferença 0,5 pp (−2,5 a +3,5)
Toxicidade tardia	Menor com 39 Gy; 41,6 Gy ≈ 50 Gy	Menos encolhimento, telangiectasia e edema com 40 Gy	Cosmese boa/excelente 69,8% vs 71,3%

Os α/β derivados do START — o dado radiobiológico central:

Desfecho	α/β (Gy)	IC 95%
Controle tumoral (START A)	4,0	0,0–8,9
Controle tumoral (meta-análise, 349 eventos, 3.646 mulheres)	3,5	1,2–5,7
Encolhimento mamário	3,5	0,7–6,4
Induração	4,0	2,3–5,6
Telangiectasia	3,8	1,8–5,7
Edema	4,7	2,4–7,0

O ponto que destrói a premissa clássica: o α/β do tumor de mama (~3,5–4,0) é igual ou menor que o dos tecidos normais tardios (~3,5–4,7). Não existe seletividade a ser explorada pelo fracionamento fino. É por isso que hipofracionar é seguro aqui — e por isso que o ganho é logístico, não biológico.

1.2 FAST e FAST-Forward — a compressão para uma semana

UK FAST (n=915, 5 frações semanais, seguimento 9,9 anos): efeitos tardios moderados/marcados em 10 anos — 30 Gy vs 50 Gy OR 2,12 (1,55–2,89; p<0,001); 28,5 Gy vs 50 Gy OR 1,22 (0,87–1,72; p=0,248). α/β estimado para efeitos tardios: 2,7 Gy (1,5–3,9).

FAST-Forward — n=4.110, 97 centros do Reino Unido:

	40 Gy/15 (3 sem)	27 Gy/5 (1 sem)	26 Gy/5 (1 sem)
Recidiva ipsilateral 5 anos	2,1%	1,7% — HR 0,86 (0,51–1,44)	1,4% — HR 0,67 (0,38–1,16)
Recidiva ipsilateral 10 anos	3,6% (2,7–4,9)	2,9% (2,1–4,0)	2,1% (1,5–3,1)
Efeitos tardios moderados/marcados 5 anos	9,9%	15,4% (p=0,0003)	11,9% (p=0,17, NS)
Efeitos tardios 10 anos	13,1%	19,3%	14,4%

Conclusão dos autores (10 anos, Lancet Oncol 2026): 26 Gy em cinco frações em uma semana é seguro e eficaz, apoiando adoção como padrão.

Economia (relatório HTA do NIHR): custo direto £982/paciente (5 frações) vs £2.315 (15 frações) — redução superior a 50%.

1.3 Ampliando o escopo

Cenário	Ensaio	Esquema	Resultado
Pós-mastectomia, alto risco	Wang, Lancet Oncol 2019 (China, n=820)	43,5 Gy/15 vs 50 Gy/25	RLR 5 anos 8,3% vs 8,1% — HR 1,10 (IC90% 0,72–1,69), não inferior. Toxicidade cutânea aguda G3 3% vs 8% (p<0,0001)
Pós-mastectomia com reconstrução	RT CHARM / Alliance A221505 (n=898, 209 centros)	42,56 Gy/16 vs 50 Gy/25	Complicação de reconstrução em 2 anos 14% vs 12% — não inferior. RLR 3 anos 1,5% vs 2,3%
Locorregional com linfonodos	HypoG-01 / UNICANCER, Lancet 2026	40 Gy/15 vs 50 Gy/25	Linfedema — HR 1,02 (0,79–1,31); não inferioridade demonstrada (fontes secundárias divergem em n e taxas — conferir no original)
Irradiação parcial	IMPORT LOW (n=2.018, 10 anos)	40 Gy/15 parcial	RLI 10 anos 3,0% (parcial) vs 2,8% (mama total) — não inferior
Irradiação parcial	APBI-Florence (n=520, 10,7 anos)	30 Gy/5 IMRT	RLI 10 anos 3,7% vs 2,5%; menos toxicidade aguda e tardia, melhor cosmese
Irradiação parcial	NSABP B-39/RTOG 0413 (n=4.216, 10,2 anos)	PBI 2×/dia × 10 fr	Livre de RLI 95,2% vs 95,9% — a equivalência estatística NÃO foi atingida

2. Próstata

2.1 Hipofracionamento moderado — os quatro ensaios

	CHHiP	PROFIT	RTOG 0415	HYPRO
n	3.216	1.206	1.115 (baixo risco)	804
Esquemas	74 Gy/37 vs 60 Gy/20 vs 57 Gy/19	78 Gy/39 vs 60 Gy/20	73,8 Gy/41 vs 70 Gy/28	78 Gy/39 vs 64,6 Gy/19 (3×/sem)
Desenho	Não inferioridade (HR 1,208)	Não inferioridade	Não inferioridade	Superioridade
Desfecho 5 anos	88,3% / 90,6% / 85,9%	85% em ambos	85,3% / 86,3%	77,1% / 80,5%
HR	60 vs 74 Gy 0,84 (IC90% 0,68–1,03) → não inferior
57 vs 74 Gy 1,20 → não demonstrada	0,96 (0,77–1,20) → não inferior	0,85 (0,64–1,14) → não inferior	0,86 (0,63–1,16); p=0,36 → NÃO superior
Toxicidade tardia	Sem diferença significativa	G3+ GU 2,1% vs 3,0%	G2–3 GI 22,2% vs 13,9% (p=0,002) — aumentada	Não demonstrou não inferioridade de toxicidade
Conclusão	60 Gy/20 é o novo padrão	Não inferior	Não inferior, mas mais tóxico	Falhou nos dois eixos

O que deu errado no HYPRO — e isto é uma aula de desenho de ensaio: (a) foi desenhado como superioridade, não não-inferioridade; com o desenho correto teria sido positivo; (b) fracionamento 3×/semana, prolongando o tempo total; (c) dose por fração alta (3,4 Gy) com escalonamento agressivo assumindo α/β = 1,5 — e o preço foi toxicidade; (d) risco mais alto e 67% com ADT.

2.2 Hipofracionamento extremo

HYPO-RT-PC (n=1.200; 78 Gy/39 vs 42,7 Gy/7, 3×/semana, 2,5 semanas; sem ADT):

• 5 anos: sobrevida livre de falha 84% em ambos — HR ajustado 1,002 (0,758–1,325; p=0,99)
• 10 anos (Lancet Oncol 2026): 72% vs 65% — HR ajustado 0,84 (0,69–1,03); toxicidade tardia G≥2 GU 28% vs 30%, GI 14% em ambos
• Ressalvas: sem ADT, vesículas seminais excluídas, ~80% planejados com 3D conformacional (não IMRT)

PACE-B (SBRT 36,25 Gy/5 vs 78 Gy/39 ou 62 Gy/20):

• Toxicidade aguda (2019): G2+ GI 12% vs 10%; GU 27% vs 23% — sem diferença significativa
• Desfecho oncológico de 5 anos (NEJM 2024, seguimento 73,1 meses): livre de falha 95,7% (SBRT) vs 94,6% — não inferioridade demonstrada (p=0,007). Toxicidade G≥2 aos 5 anos: GU 5,5% vs 3,2%; GI 1 paciente em cada braço

2.3 A meta-análise que organiza a decisão

Hickey/Zhong 2019 — 7 ECRs fase III, 8.156 pacientes, seguimento >5 anos:

• Falha bioquímica: RR 0,80 (0,68–0,95; p=0,009) — favorece hipofracionamento
• Sobrevida global: RR 0,89 (0,78–1,02) — sem diferença
• Toxicidade GI tardia: com escalonamento de dose RR 1,62 (1,26–2,09) ↑; sem escalonamento RR 0,81 (0,70–0,94) ↓
• Toxicidade GU tardia: com escalonamento RR 1,28 (1,05–1,55) ↑; sem escalonamento RR 1,02 (NS)

Mensagem operacional: o hipofracionamento moderado isoefetivo (sem escalonar dose) é o esquema com melhor perfil. Escalonar dose no regime hipofracionado melhora controle e cobra em toxicidade. Esta distinção é a que separa CHHiP de HYPRO.

3. Reto, pulmão, glioblastoma e paliação

3.1 Reto — o 5×5 Gy e o alerta do RAPIDO

Ensaio	Achado
Polonês I (n=312)	25 Gy/5 + cirurgia ≤7 dias vs 50,4 Gy/28 + 5-FU: recidiva local 9,0% vs 14,2% (p=0,17); SG 4 anos 67,2% vs 66,2%
Stockholm III (n=840)	5×5 + cirurgia imediata vs 5×5 + cirurgia em 4–8 semanas vs 25×2 Gy + cirurgia tardia. Recidiva local 2,3% / 3,1% / 5,5% — sem diferença. Complicações pós-operatórias 41% (cirurgia tardia) vs 53% (imediata); p=0,001. Conclusão: atrasar a cirurgia após 5×5 é oncologicamente seguro
RAPIDO (n=912)	5×5 + quimio de consolidação + TME vs QRT longa. Falha relacionada à doença em 3 anos 23,7% vs 30,4% — HR 0,75 (0,60–0,95); RCp 28% vs 14%. Mas falha locorregional 8,3% vs 6,0% (HR 1,42) — já um sinal

As críticas ao RAPIDO, e elas são sérias:

• Análise de 5 anos (Dijkstra, Ann Surg 2023): recidiva locorregional após ressecção R0/R1 10% (44/431) vs 6% (26/428) — p=0,027, estatisticamente significativo desfavorável ao braço experimental. Causa contributiva identificada: mesorreto violado em 21% das recidivas do braço experimental vs 4% no padrão (p=0,048) — qualidade cirúrgica, não só o esquema.
• Análise de sensibilidade (Ann Oncol 2022): o braço-controle não garantiu quimioterapia adjuvante a todos ("opcional conforme política do centro"). Modelando: se ela conferisse benefício moderado (HR 0,75–0,80) e 70–80% dos controles a recebessem, os resultados do RAPIDO deixariam de ser significativos.

Síntese: 5×5 Gy isolado tem controle local equivalente à quimiorradiação longa. O problema apareceu quando combinado com consolidação e intervalo curto até a cirurgia.

3.2 Pulmão

CHISEL (TROG 09.02), NSCLC I periférico inoperável, n=101: SABR (54 Gy/3 ou 48 Gy/4) vs convencional. Tempo até falha local HR 0,32 (0,13–0,77; p=0,008); controle local 2 anos 86% vs 69%; SG 2 anos 77–79% vs 59%. Conclusão: SABR deve ser o padrão neste grupo.

SBRT vs cirurgia — a controvérsia mal contada:

• STARS/ROSEL agrupados (n=58, ambos fechados por acrual insuficiente): SG 3 anos 95% vs 79% (p=0,037). As críticas são procedentes: n minúsculo; a vantagem vem da separação precoce das curvas nos primeiros 18 meses — reflete mortalidade perioperatória, não superioridade oncológica; e a sobrevida livre de recidiva não diferiu (86% vs 80%).
• Revised STARS (n=80 SABR vs 80 VATS pareados por propensão, seguimento 5,1 anos): SG 5 anos 87% vs 84% — HR 0,86 (0,45–1,65). Aos 10 anos: 69% vs 66%; HR 0,77 (0,42–1,44). Complicações moderadas a graves: 1% vs 50%.

Localmente avançado: esta é a área mais fraca em evidência randomizada de todo o campo. Não há ensaio fase III definitivo de hipofracionamento moderado com quimioterapia concomitante, especialmente na era da consolidação com durvalumabe.

3.3 Glioblastoma em idosos

Ensaio	n	Esquemas	SG mediana
Roa 2004 (≥60 anos)	100	60 Gy/30 vs 40 Gy/15	5,1 vs 5,6 meses (p=0,57). Aumento de corticoide 49% vs 23% (p=0,02)
Roa 2015 (IAEA, ≥65 anos/frágeis)	98	40 Gy/15 vs 25 Gy/5	6,4 vs 7,9 meses (p=0,988) — não inferior
Perry, NEJM 2017	562	40,05 Gy/15 ± TMZ	9,3 vs 7,6 meses — HR 0,67. MGMT metilado: 13,5 vs 7,7 meses; HR 0,53

Padrão resultante: ≥65–70 anos com bom KPS → 40 Gy/15 + TMZ. Frágeis → 25 Gy/5 ou TMZ isolada se MGMT metilado.

3.4 Paliação

Metástase óssea: resposta analgésica global praticamente idêntica entre fração única de 8 Gy e esquemas fracionados (71–73% na ITT; 85–87% entre avaliáveis). A taxa de retratamento é consistentemente maior após fração única — é o custo conhecido, e é aceitável. (Os valores exatos frequentemente citados — 20% vs 8% — não foram confirmados na fonte primária.)

Reirradiação (NCIC CTG SC.20, n=850, 92 centros): 8 Gy × 1 vs 20 Gy/5 — resposta 28% vs 32%, não inferior. Toxicidade favorece a fração única (falta de apetite 56% vs 66%; diarreia 23% vs 31%).

Compressão medular (SCORAD III, n=686): status ambulatorial em 8 semanas 69,3% vs 72,7% — a não inferioridade NÃO foi demonstrada (margem de −11% não atingida; p=0,06). Alerta específico: disfunção vesical no tratamento da cauda equina 34% vs 10% (OR 4,53; p=0,014). Aqui, individualizar.

4. Cabeça e pescoço — o HYPNO, e por que ele é o ensaio mais importante desta seção para o Brasil

HYPNO (IAEA) — IJROBP 2026;125:387–398:

n	792 (395 hipofracionado / 397 normofracionado acelerado)
Centros	12 centros em 10 países de renda baixa e média — Argentina, Brasil, Cuba, Índia, Indonésia, Paquistão, Filipinas, África do Sul, Tailândia, Uruguai
Braço teste	55 Gy em 20 frações (2,75 Gy), 5 fx/semana, 4 semanas
Controle	66 Gy em 33 frações, 6 fx/semana, 5,5 semanas
Quimioterapia	Cisplatina semanal 35 mg/m² permitida em ambos
Desfechos co-primários	Controle locorregional (não inferioridade, p=0,04) e eventos adversos tardios G≥3 (não inferioridade, p=0,004)
Magnitude	Diferença absoluta ≤1,4 pontos percentuais aos 3 anos para SG, SLP, CLR e EA tardios G≥3
SG 3 anos	54,1% vs 55,5% (p=0,62)

Por que importa: é o primeiro ensaio fase III randomizado de hipofracionamento curativo em cabeça e pescoço conduzido explicitamente em países de renda baixa e média, com poder adequado e toxicidade tardia como desfecho co-primário. Reduz de 33 para 20 frações — −39% de sessões — sem perda de controle.

Registro de divergência a resolver: a lista de países do ensaio publicado inclui o Brasil; a consulta ao registro NCT02765503 feita nesta pesquisa não listou sítio brasileiro. As duas fontes conflitam. Se o Brasil participou, isso muda a leitura da Parte IV — e vale conferir no artigo original quantos pacientes brasileiros entraram e em que centro. Independentemente do desfecho dessa checagem, o ponto de política pública permanece: a produção de evidência local nesse ensaio, se houve, foi marginal e não se converteu em programa nacional.

5. O argumento de equidade — com a nuance que costuma ser omitida

Irabor et al., JCO Glob Oncol 2020 — modelagem global para mama (25→15 frações) e próstata (39→20):

Sítio	Custo convencional	Custo hipofracionado	Redução
Mama	US$ 2.232	US$ 1.339	40%
Próstata	US$ 3.382	US$ 1.760	48%

Economia projetada 2019–2025: US$ 1,7 bilhão. Ganho de acesso: mama de +0,3% (Etiópia) a +25,4% (Líbia); próstata de +0,3% a +36,0%.

A nuance crítica: o ganho é máximo nos países de renda média e quase nulo nos mais pobres. Onde a limitação não é tempo de máquina, mas ausência de máquina, o hipofracionamento não resolve nada. É ferramenta de eficiência, não de criação de capacidade a partir do zero. O Brasil está exatamente na faixa em que a ferramenta funciona — e é por isso que a questão brasileira é de implementação, não de evidência.

Comissão do Lancet Oncology sobre Radioterapia e Teranóstica (2024): 2,2 milhões de pacientes adicionais poderiam receber radioterapia globalmente com adoção do hipofracionamento em mama e próstata; economia de US$2,76 bi (50$ 4,41 bi (80%).

O dado alemão que calibra a expectativa: passar de 30 para 20 frações em mama aumenta o throughput de um acelerador de ~1.200 para ~1.270 pacientes/ano — +6%, não +50%. A diferença entre o ganho teórico por sítio e o ganho real por serviço é grande, porque a mama é só parte da carga e as frações hipofracionadas exigem mais tempo por sessão (IGRT, breath-hold).

E a barreira estrutural mais importante, identificada na mesma literatura: sistemas que remuneram por fração penalizam economicamente cursos curtos. Marta et al. (Clin Oncol 2021), consórcio de 13 países incluindo o Brasil: 77% dos países remuneram por número de frações; a perda financeira ao adotar hipofracionamento moderado em mama vai de 5–10% a 30–40%. Guarde isto — na Parte IV veremos que o SUS é uma exceção notável, e que essa exceção tem um custo escondido.

6. Resumo — o que a evidência sustenta em agosto de 2026

Sítio	Esquema com evidência randomizada de nível 1	Força
Mama total	40 Gy/15 (START B, 10 anos) e 26 Gy/5 em 1 semana (FAST-Forward, 10 anos)	Muito forte
Mama pós-mastectomia	43,5 Gy/15; 42,56 Gy/16 com reconstrução	Forte
Mama com linfonodos	40 Gy/15 (HypoG-01, 2026)	Forte (novo)
Mama parcial	40 Gy/15 parcial; 30 Gy/5 IMRT	Forte
Próstata moderado	60 Gy/20 (CHHiP, PROFIT)	Muito forte
Próstata extremo	36,25 Gy/5 (PACE-B); 42,7 Gy/7 (HYPO-RT-PC, 10 anos)	Forte
Reto	5×5 Gy + cirurgia imediata ou tardia	Forte isolado; cautela com TNT à la RAPIDO
Pulmão estágio I	SABR 54 Gy/3 ou 48–50 Gy/4	Forte
Pulmão localmente avançado	—	Fraca — lacuna de evidência
Glioblastoma idoso	40 Gy/15 + TMZ; 25 Gy/5 em frágeis	Forte
Metástase óssea	8 Gy × 1, inclusive reirradiação	Muito forte
Compressão medular	8 Gy × 1 — não inferioridade não demonstrada	Intermediária
Cabeça e pescoço	55 Gy/20 ± cisplatina (HYPNO, 2026)	Forte e novo

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PARTE III — HIPERFRACIONAMENTO: O GANHO QUE FOI ABANDONADO

1. Definições, e a regra das 6 horas

Esquema	Dose/fração	Fx/dia	Dose total	Tempo	Racional
Convencional	1,8–2,0 Gy	1	66–70 Gy	6,5–7 sem	referência
Hiperfracionamento puro	1,1–1,2 Gy	2 (≥6 h)	maior (76–81,6 Gy)	~igual	poupar tecido tardio para escalonar dose
Acelerado sem redução de dose	1,6–2,0 Gy	2, ou 6 fx/sem	igual	menor	vencer a repopulação
Acelerado com redução de dose	1,5 Gy	3	menor (54 Gy)	muito menor	idem, com dose reduzida por tolerância aguda
Boost concomitante	1,8 + 1,5 Gy	2 nos últimos dias	72 Gy	6 sem	acelerar só a fase final
Split-course	1,6 Gy	2	67,2 Gy	6 sem com pausa	reduzir toxicidade aguda — radiobiologicamente deletério
CHART	1,5 Gy	3, 7 dias/sem	54 Gy	12 dias	hiper + acelerado combinados
Hipofracionamento	>2 Gy	1	menor	menor	economia de recursos; explora α/β

1.1 Por que 6 horas — e por que 6 horas não bastam

Meias-vidas de reparo medidas em humanos (Bentzen, Saunders & Dische, Radiother Oncol 1999, a partir dos 918 pacientes do CHART):

Desfecho tardio	T½ de reparo (IC 95%)
Edema laríngeo	4,9 h (3,2–6,4)
Telangiectasia cutânea	3,8 h (2,5–4,6)
Fibrose subcutânea	4,4 h (3,8–4,9)

Conclusão textual dos autores: "These long repair halftimes for late effects in human normal tissues have to be considered in order to gain the full benefit from fractionation schedules employing multiple fractions per day."

A implicação é dura: com T½ de 4–5 h, mesmo 6 h de intervalo deixam reparo incompleto. Parte do ganho terapêutico teórico do hiperfracionamento é perdida antes de começar — e isso explica por que o CHART reduziu a morbidade tardia muito menos do que os modelos previam.

A evidência clínica direta (Cox, RTOG 83-13, 447 pacientes analisáveis, 1,2 Gy bid com intervalos de 4–8 h):

Desfecho	≤4,5 h	>4,5 h	p
Reações agudas G3+	40%	31%	0,03
Efeitos tardios G4+ (necrose)	8%	1%	—
Toxicidade tardia estimada em 3 anos	15,4%	1,7%	0,006
Controle locorregional	—	—	0,38 (NS)
Sobrevida	—	—	0,28 (NS)

O intervalo curto piora a toxicidade tardia sem nenhum ganho tumoral. Este é o dado fundacional da regra das 6 horas — e o exemplo mais limpo de como a radiobiologia prevê corretamente um desastre clínico.

2. MARCH — a meta-análise que ninguém aplica

2.1 MARCH 2006 (Bourhis, Lancet): 15 ensaios, 6.515 pacientes

Desfecho	Resultado
SG, todo fracionamento alterado	HR 0,92 (0,86–0,97); p=0,003 — benefício absoluto +3,4% em 5 anos
SG, hiperfracionamento	+8,0% em 5 anos
SG, acelerado sem redução de dose	+2,0%
SG, acelerado com redução de dose	+1,7%
Diferença entre os três tipos	p=0,02 — o hiperfracionamento é superior
Controle locorregional	+6,4% em 5 anos; p<0,0001

Interação com idade (tendência p=0,007): <50 anos HR 0,78 (0,65–0,94); 51–60 HR 0,95; 61–70 HR 0,92; >70 anos HR 1,08 (0,89–1,30) — benefício nulo ou adverso.

2.2 MARCH atualizada (Lacas, Lancet Oncol 2017): 33 ensaios, 11.423 pacientes

Grupo	HR de SG	Δ absoluto 5 anos	Δ absoluto 10 anos
Todo fracionamento alterado	0,94 (0,90–0,98); p=0,0033	+3,1% (1,3–4,9)	+1,2% (−0,8 a 3,2)
Hiperfracionado	0,83 (0,74–0,92)	+8,1% (3,4–12,8)	+3,9% (−0,6 a 8,4)
Moderadamente acelerado	sem ganho significativo	—	—
Muito acelerado	sem ganho significativo	—	—

Teste de interação tipo de fracionamento × efeito: p=0,051 — no limiar. O benefício de sobrevida ficou restrito ao hiperfracionamento.

E a segunda comparação, que explica tudo o que veio depois — RT convencional + quimioterapia concomitante vs fracionamento alterado isolado (5 ensaios, 986 pacientes):

HR de SG 1,22 (1,05–1,42); p=0,0098, a favor da quimiorradiação. Δ absoluto −5,8% em 5 anos.

Conclusão textual dos autores: "This update confirms... that hyperfractionated radiotherapy is, along with concomitant chemoradiotherapy, a standard of care... The comparison between hyperfractionated radiotherapy and concomitant chemoradiotherapy remains to be specifically tested."

2.3 A meta-análise em rede de 2021 — o argumento moderno

Petit, Lacas & Pignon, Lancet Oncol 2021: 115 ensaios randomizados, 154 comparações, 28.978 pacientes, 16 modalidades.

Posição	Modalidade	P-score	HR vs terapia locorregional
1º	HFCRT — RT hiperfracionada + quimioterapia concomitante	97%	0,63 (0,51–0,77)
3º	Acelerada + quimio concomitante	82%	0,75 (0,66–0,85)
5º	Quimiorradiação com platina (o padrão atual)	78%	0,77 (0,72–0,83)

Comparação decisiva: HFCRT vs quimiorradiação com platina — HR 0,82 (0,66–1,01), a favor do hiperfracionamento, com IC quase excluindo a unidade. "The superiority of HFCRT was robust to sensitivity analyses."

A reconciliação conceitual que quase ninguém faz explicitamente: o argumento moderno não é hiperfracionamento em vez de quimioterapia — é hiperfracionamento somado à quimioterapia. Isso reconcilia a MARCH (RT alterada isolada perde para quimiorradiação) com Petit 2021 (HFCRT ganha da quimiorradiação). São duas perguntas diferentes, e a literatura frequentemente as confunde.

3. Os ensaios individuais

Ensaio	n	Braço experimental	Desfecho	Toxicidade tardia
EORTC 22791	356	HF 80,5 Gy/70 fx bid/7 sem	CL 5 anos 59% vs 40%, p=0,02; SG p=0,08	sem diferença
EORTC 22851	512	Acelerado 72 Gy/45 fx/5 sem	CLR +13% (3–23), p=0,02	grave 14% vs 4%; 2 mielites
RTOG 9003	1.073	4 braços	só o HFX melhorou CLR e SG	sem aumento
CHART (C&P)	918	54 Gy/36 fx/12 dias	equivalente com 12 Gy a menos	MENOR
DAHANCA 6&7	1.476	6 fx/semana	CLR 5 anos 70% vs 60%, p=0,0005	aguda ↑, transitória
IAEA-ACC	908	6 fx/semana	CLR 5 anos 42% vs 30%; HR 0,63, p=0,004	igual

RTOG 9003 no seguimento longo (Beitler, IJROBP 2014, censura em 5 anos):

vs SFX	HR de controle locorregional	p
HFX (81,6 Gy/68 fx bid)	0,79 (0,62–1,00)	0,05
AFX-C	0,82 (0,65–1,05)	0,11
AFX-S (split-course)	não significativo	—

O HFX também melhorou a sobrevida global: HR 0,81; p=0,05, sem aumento de toxicidade tardia aos 5 anos. Conclusão dos autores: "At 5 years, only HFX improved LRC and overall survival... without increasing late toxicity."

CHART (918 pacientes; 54 Gy/36 fx, 3×/dia, 12 dias consecutivos vs 66 Gy/33 em 6,5 semanas): controle locorregional, controle nodal, intervalo livre de doença e sobrevida sem diferença — com 12 Gy a menos. E a toxicidade tardia foi a favor do CHART: osteorradionecrose 0,4% vs 1,4%, menos telangiectasia, ulceração e edema laríngeo. Interpretação dos autores: o controle equivalente com dose 18% menor "supports the importance of repopulation as a cause of radiation failure".

CHART em pulmão (563 pacientes): redução de 24% no risco relativo de morte; sobrevida em 2 anos de 20% → 29% (p=0,004). No subgrupo escamoso (82%): redução de 34%, sobrevida 2 anos 19% → 33%.

Nota contraintuitiva: o CHART é positivo em pulmão e neutro com menos toxicidade tardia em cabeça e pescoço — o inverso do que a intuição sugere.

DAHANCA 6 e 7 — o achado mais custo-efetivo de toda esta parte: mesma dose total, mesmo número de frações, apenas 6 frações por semana em vez de 5. Tempo mediano 39 vs 46 dias.

Desfecho 5 anos	6 fx/sem	5 fx/sem	p
Controle locorregional	70%	60%	0,0005
Controle do primário	76%	64%	0,0001
Preservação de voz (laringe)	80%	68%	0,007
Sobrevida doença-específica	73%	66%	0,01
Sobrevida global	—	—	NS

Morbidade aguda maior, mas transitória. Tornou-se o padrão dinamarquês. E o benefício da aceleração é independente do status p16 (Lassen 2011: p16+ HR 0,56; p16− HR 0,77) — o que importa muito para o Brasil, onde a orofaringe é majoritariamente HPV-negativa (Parte IV).

IAEA-ACC (908 pacientes, 9 centros na Ásia, Europa, Oriente Médio, África e América do Sul): CLR 5 anos 42% vs 30%; HR 0,63 (0,49–0,83); p=0,004; efeitos tardios sem diferença significativa. Conclusão dos autores, decisiva para política pública: "...an accelerated schedule... was more effective than conventional fractionation, and since it does not require additional resources, might be a suitable new worldwide standard baseline treatment."

4. Pulmão de pequenas células — o único nicho onde o hiperfracionamento resistiu

	Turrisi 1999	CONVERT 2017	CALGB 30610 2023
n	417	547	638
bid	45 Gy, 1,5 Gy bid, 3 sem	45 Gy/30 fx bid	45 Gy bid
od	45 Gy, 1,8 Gy/dia, 5 sem	66 Gy/33 fx	70 Gy
Desenho	superioridade do bid	superioridade do od	superioridade do od
SG mediana	23 vs 19 meses, p=0,04	30 vs 25 meses	28,5 vs 30,1 meses
HR	—	1,18 (0,95–1,45); p=0,14	0,94 (0,76–1,17); p=0,594
SG 5 anos	26% vs 16%	34% vs 31%	29% vs 32%
Esofagite	G3: 27% vs 11% (p<0,001)	G3-4 19% vs 19%	semelhante

Estado atual: 45 Gy bid permanece o padrão de nível 1 — CONVERT e CALGB 30610 foram ensaios de superioridade negativos para o esquema diário, não de equivalência. O seguimento longo do CONVERT (IJROBP 2024) mostrou toxicidade tardia pior no braço diário: 7 pacientes com esofagite G3 (4 evoluindo para estenose ou fístula) vs zero no braço bid.

E a frase mais importante desta parte inteira, no próprio resumo do CALGB 30610 (JCO 2023):

"Although level 1 evidence supports 45-Gy twice-daily radiotherapy as standard for limited-stage small-cell lung cancer, most patients receive higher-dose once-daily regimens in clinical practice."

É o reconhecimento formal, em periódico de primeira linha, do abismo entre evidência e prática.

5. Onde o hiperfracionamento falhou — e isso também importa

Sítio	Ensaio	Resultado
Bexiga	Horwich, Radiother Oncol 2005 (n=229)	NEGATIVO. Toxicidade intestinal aguda G2-3 44% vs 26% (p=0,001); sem ganho em recidiva local ou sobrevida. 2 mortes relacionadas ao tratamento vs 0
Glioma	RTOG 9006 (n=694), RTOG 83-02, BTCG 77-02	UNIFORMEMENTE NEGATIVO. RTOG 9006: SG mediana 11,3 (HFX 72 Gy/60 fx) vs 13,1 meses (60 Gy/30 fx); p=0,20. "There was no trend or indication of a benefit to HFX in any subset"
NSCLC (CHARTWEL)	Baumann, Radiother Oncol 2011 (n=406)	Neutro: SG HR 0,92 (0,75–1,13); p=0,43. Disfagia aguda e pneumonite radiológica maiores. Mas QoL ao longo de 3 anos igual ou melhor com CHARTWEL
Nasofaringe T4	Retrospectivo 2025 (n=171)	HF-IMRT 76,8 Gy/64 fx bid com controle local PIOR (74,7% vs 83,6%; p=0,034)

6. Por que desapareceu — as sete explicações, hierarquizadas por evidência

1. O comparador mudou, e nessa comparação o fracionamento alterado isolado perde. É o argumento com evidência mais dura: MARCH 2017, comparação 2 — HR 1,22 (1,05–1,42); −5,8% em 5 anos. Quando a quimiorradiação virou padrão, o hiperfracionamento deixou de competir contra RT convencional e passou a competir contra quimiorradiação.

2. A tentativa de usar aceleração como substituta da quimioterapia falhou explicitamente. GORTEC 99-02 (840 pacientes) testou exatamente isso: RT muito acelerada isolada foi inferior à quimiorradiação (SLP HR 0,82; p=0,041), com mucosite G3-4 de 84% vs 69% e sonda em 70% vs 60%. E acelerar dentro da quimiorradiação não acrescentou nada (HR 1,02; p=0,88). Citação: "acceleration of radiotherapy cannot compensate for the absence of chemotherapy."

3. Toxicidade aguda de mucosa, consistente e quantificada. IAEA-ACC mucosite confluente HR 2,15 (1,27–3,35); GORTEC 84% de mucosa G3-4; Turrisi esofagite G3 27% vs 11%; meta-análise de Mauguen esofagite aguda OR 2,44 (NSCLC) e 2,41 (SCLC); EORTC 22851 dano funcional tardio grave 14% vs 4% com duas mielites.

4. Logística das duas sessões diárias. É a explicação mais invocada e a menos documentada quantitativamente. Não foi localizada nenhuma publicação que quantifique custo, minutos de acelerador ou capacidade especificamente do hiperfracionamento. Isso é, em si, um achado: a razão que todos citam para abandonar uma estratégia com ganho de sobrevida demonstrado nunca foi medida.

5. A intensificação migrou do tempo para o espaço. IMRT/VMAT com boost integrado simultâneo permite dose diferencial por volume em 33–35 frações diárias. Uma revisão do assunto pergunta: "In chasing after advanced technology, are we perhaps ignoring the entire biologic basis of radiotherapy?" (Interpretativo — apoiado, não demonstrado.)

6. A demografia matou o benefício. MARCH 2006: HR 1,08 em >70 anos vs 0,78 em <50 anos. A população de cabeça e pescoço envelheceu, e o esquema mais tóxico é oferecido justamente à faixa em que a meta-análise não mostra ganho.

7. Nunca houve confronto direto. A própria MARCH 2017 encerra: "The comparison between hyperfractionated radiotherapy and concomitant chemoradiotherapy remains to be specifically tested." Sem esse ensaio, a inércia favorece o padrão instalado.

7. O paradoxo econômico central

Estratégia	Ganho documentado	Custo de capacidade de máquina
Aceleração por 6 fx/semana	CLR +10 a +12 pp em 5 anos (DAHANCA, IAEA-ACC)	≈ zero — mesmas frações, apenas o sábado
Hiperfracionamento puro	SG +8,1% em 5 anos (MARCH 2017)	~2× as frações + 2 visitas/dia + intervalo de 6 h
Hipofracionamento	não inferioridade (HYPNO)	−39 a −43% de frações

Custo em número de frações, calculado a partir dos esquemas publicados:

Esquema	Frações	vs convencional (35 fx)
Convencional 70 Gy/35	35	1,00×
RTOG 9003 HFX (81,6 Gy/68 fx)	68	1,94×
EORTC 22791 HF (80,5 Gy/70 fx)	70	2,00×
CHART (54 Gy/36 fx)	36	1,03× frações, mas 3 sessões/dia, 7 dias/semana
DAHANCA / IAEA-ACC (6 fx/sem)	33–35	1,00× — custo essencialmente nulo
HYPNO hipo (55 Gy/20 fx)	20	0,57× (−43%)

O paradoxo, formulado com precisão: as duas estratégias que não dobram a ocupação do acelerador — aceleração semanal e hipofracionamento — capturaram a agenda global. A única estratégia com ganho de sobrevida global demonstrado em meta-análise de dados individuais é a que dobra o consumo de capacidade. A decisão que a radioterapia mundial tomou não foi puramente científica. Foi uma decisão de economia de serviço, tomada sem nunca ter medido a economia.

E há uma consequência direta para o Brasil, que ninguém está discutindo: o esquema de 6 frações por semana entrega 10 a 12 pontos percentuais de controle locorregional em cabeça e pescoço, custa zero frações a mais, foi validado num ensaio da IAEA desenhado para países em desenvolvimento — e não faz parte da prática brasileira padrão nem de nenhuma diretriz nacional. É a intervenção de melhor razão custo-benefício de toda esta investigação, e está disponível desde 2003.

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PARTE IV — A CRÍTICA 1: PROTOCOLOS IMPORTADOS

1. O fato bruto: de onde vieram os pacientes

Ensaio	n randomizados	Centros	Países	Participantes de países de renda baixa/média
START A + B	4.451	34	Reino Unido apenas	Zero
FAST-Forward	4.096	97	Reino Unido apenas	Zero
CHHiP	3.216	71	RU, Irlanda, Suíça, Nova Zelândia	Zero
PROFIT	1.206	27	Canadá, Austrália, França	Zero

~13.000 pacientes, 0% de países de renda baixa e média. Três dos quatro recrutaram essencialmente dentro de um único sistema de saúde, o NHS.

E sobre raça/etnia: nenhum dos quatro relata. A verificação direta da tabela de características basais do START B mostra idade, tipo de cirurgia, tamanho tumoral, status nodal, histologia e terapia adjuvante — nenhuma categoria de raça, etnia ou ancestralidade. O relatório HTA completo do FAST-Forward tampouco traz. Isso não é omissão isolada; é a norma nos ensaios britânicos de radioterapia.

Contexto mais amplo da sub-representação:

Estudo	Achado
Loree, JAMA Oncol 2019 — 230 ensaios de registro da FDA, 112.293 participantes	36,9% não relataram raça alguma. Entre os que relataram: brancos 76,3%; negros 3,1%; hispânicos 6,1%. Razão inscrição/incidência: brancos 0,98; negros 0,22; hispânicos 0,44
Duma, J Oncol Pract 2018 — 1.012 ensaios (2003–2016)	Apenas 31% relataram etnia. Fração de inscrição: brancos 1,2%; afro-americanos 0,7%; hispânicos 0,4%. E a participação caiu ao longo do tempo
Riner/Chen, JAMA Oncol 2023 — 50.411 pacientes, EUA, 2017–2022	Brancos 7,2%; negros 4,4%; latinos 4,2%. A iniquidade piorou na era COVID

Um contraponto que precisa ser dito, porque contraria a narrativa fácil: os ensaios cooperativos de radioterapia dos EUA (RTOG/NRG) têm representação muito melhor que os ensaios de registro da indústria. Na meta-análise de 7 ensaios RTOG de próstata (1990–2010), 1.630 de 8.814 participantes (18,5%) eram negros — acima da incidência populacional. A sub-representação não é lei da natureza; é função do desenho e do financiamento.

2. O argumento que NÃO se sustenta — e é importante dizer isso

A hipótese intuitiva é que brasileiros, sendo geneticamente distintos dos britânicos dos ensaios, responderiam diferente à radiação. Essa hipótese é razoável a priori. Ela não tem, hoje, nenhuma base empírica. E usá-la enfraquece a crítica correta.

2.1 A abordagem de gene-candidato falhou completamente

Barnett et al., Lancet Oncol 2012 (RAPPER) — tentativa de validação independente de 92 SNPs em 46 genes previamente publicados como associados a toxicidade, em 1.613 pacientes:

"Nenhuma das associações previamente relatadas foi confirmada após ajuste para comparações múltiplas."

Os autores concluem que se pode "essencialmente excluir a hipótese de que os SNPs publicados exerçam individualmente um efeito clinicamente relevante", atribuindo a literatura anterior a falsos-positivos por amostras pequenas e ausência de validação.

Isto invalida retrospectivamente a maior parte da literatura de XRCC1, ATM, TGFB1 e SOD2 que ainda circula em revisões e teses — inclusive brasileiras.

2.2 Os GWAS bem conduzidos acharam sinais reais, pequenos, e não transferidos

Kerns et al., JNCI 2020 (meta-análise do Radiogenomics Consortium, 3.871 pacientes de ancestralidade europeia, replicação em 962 japoneses): três sinais com significância genômica — rs17055178 (sangramento retal, HR 1,95), rs10969913 (jato urinário, HR 3,92), rs11122573 (hematúria, HR 1,92).

Observação de rigor: o TANC1, achado de destaque de Fachal em Nature Genetics 2014, não figura entre os sinais que atingiram significância nessa meta-análise. A replicação independente tem sido inconsistente. É o padrão do campo, não a exceção.

Não existe teste preditivo germinativo validado para uso clínico. Nenhum escore poligênico ou painel de SNPs de radiossensibilidade está incorporado a diretrizes (ASTRO, ESTRO, NCCN) nem disponível comercialmente com validação prospectiva. A única exceção clinicamente estabelecida é monogênica, não poligênica: síndromes de reparo de DNA com radiossensibilidade extrema (ataxia-telangiectasia por ATM bialélico, síndrome de Nijmegen, deficiência de LIG4) — raríssimas e já reconhecidas como contraindicação.

(O GARD/RSI, assinatura de expressão tumoral de 10 genes, é coisa distinta — não é radiogenômica germinativa — e a revisão de 2025 é explícita: não foi validado prospectivamente em fase III.)

2.3 A pergunta direta: há evidência de variação por ancestralidade?

Não. E o dado mais forte aponta na direção oposta.

Três constatações:

(a) Nenhum GWAS de toxicidade de radioterapia foi conduzido em população de ancestralidade africana ou ameríndia. Todas as descobertas do RGC vêm de coortes europeias, com uma replicação japonesa. A ausência de dado não é evidência de ausência de diferença — mas também não é evidência de que exista diferença. Afirmar qualquer das duas coisas é especular.

(b) Os estudos de toxicidade cutânea por raça são pequenos, discordantes e confundidos. Exemplo verificado: coorte de 280 pacientes com câncer de mama (29,3% negras) — raça negra sem associação com descamação úmida (7,4% vs 9,3%; p=0,80) nem com dermatite G≥2 (27,9% vs 27,8%; p=1,00). E note o confundidor detectado no próprio estudo: pacientes negras recebiam mais frequentemente fracionamento convencional (33,3% vs 17,9%; p=0,03). O que se mede como "diferença racial" é frequentemente diferença de tratamento oferecido.

(c) O dado decisivo. Meta-análise de 7 ensaios randomizados NRG/RTOG de próstata, 8.814 pacientes, 1.630 negros (18,5%), seguimento mediano 10,6 anos: apesar de doença mais agressiva ao diagnóstico, homens negros tiveram melhores desfechos após radioterapia definitiva — recidiva bioquímica sHR ajustado 0,79 (p<0,001), metástase à distância sHR 0,69 (p=0,002), mortalidade câncer-específica sHR 0,68 (p=0,01).

Conclusão dos autores, e é a conclusão desta seção: em contexto de acesso equalizado, as disparidades de desfecho desaparecem ou se invertem. O determinante é acesso, não biologia.

2.4 E a diversidade genômica brasileira?

Ela é real, quantificada e importa — para outras coisas.

Pena et al., PLoS One 2011 (934 indivíduos, quatro regiões):

Região	Europeia	Africana	Ameríndia
Norte (PA)	69,7%	10,9%	19,4%
Nordeste (BA/CE)	60,6%	30,3%	9,1%
Sudeste (RJ)	73,7%	18,9%	7,4%
Sul (RS/SC)	77,7%	12,7%	9,6%

Achado central: a relação entre cor autodeclarada e ancestralidade genômica é tênue — categorias de cor não funcionam como proxy de ancestralidade no Brasil.

DNA do Brasil / Science 2025 — 2.723 genomas completos: >8,7 milhões de SNVs inéditas (11,16% de todas as variantes do conjunto), 36.637 potencialmente deletérias, 64.769 variantes de perda de função com 2.038 exclusivas de brasileiros. Ancestralidade global: ~59% europeia, 27% africana, 13% ameríndia. Conclusão explícita: brasileiros de ancestralidade africana e ameríndia são sub-representados em gnomAD e 1000 Genomes.

Por que isso importa (demonstrado): para farmacogenômica (CYP2D6, CYP2C19, DPYD, TPMT, UGT1A1) e para interpretação de variantes de significado incerto, a sub-representação é problema real e mensurável. Este é o argumento sólido.

Por que isso NÃO importa (ainda) para radioterapia: não há estudo brasileiro de radiogenômica germinativa com poder estatístico. O que existe é uma dissertação de 2012 com n=50 relatando "risco relativo 22,0" para toxicidade cutânea associado a um polimorfismo de TP53 — exatamente o tipo de achado que o RAPPER demonstrou não replicar. E atenção à terminologia: a maior parte do que se publica no Brasil sob o rótulo "radiogenômica" é imagem-genômica (radiômica + genômica tumoral), campo distinto, sem relação com toxicidade de tecido normal.

Conclusão da seção 2: extrapolar do argumento farmacogenômico (válido) para o argumento radioterápico (sem evidência) é um salto sem apoio. Quem critica a importação de protocolos usando genética está usando o argumento mais fraco disponível — e há três argumentos muito mais fortes à mão.

3. Os argumentos que SE sustentam

3.1 Biologia tumoral genuinamente diferente — o caso do HPV

Este é o exemplo em que a população brasileira realmente difere, de forma que muda radicalmente o prognóstico e a aplicabilidade dos protocolos.

Anantharaman et al., Oral Oncology 2016 — 1.362 casos, três continentes. Proporção de carcinomas de orofaringe HPV-dirigidos (p16+ e HPV16 DNA+):

Região	% HPV-relacionado
EUA	59% (n=242)
Europa	31% (n=112)
Brasil	4,1% (n=163)

Sobrevida global em 3 anos: 82% (HPV-relacionado) vs 45% (não relacionado), p<0,001; HR ajustado global 0,34 (0,24–0,49). No Brasil, o HR nem pôde ser calculado: zero eventos entre os 7 casos HPV-relacionados vs 98 eventos entre 156 não relacionados.

Meta-análise sul-americana (2022) — 38 estudos, 2.788 casos: prevalência combinada em orofaringe 17,9% (7,6–31,4); Brasil 21,15% (12,83–30,90). Comparação: América do Norte e Europa 40–52,9%.

Nuance metodológica que precisa ser explicitada: os 4,1% e os ~18–21% não se contradizem — medem coisas diferentes. Detecção de DNA de HPV por PCR (mais permissiva, inclui infecção passageira) dá 18–21%; a definição de tumor HPV-driven (p16+ e HPV16 DNA+, padrão ASCO) dá 4,1%. Ambas apontam na mesma direção.

Consequência prática, e é grave: protocolos de desescalonamento para orofaringe HPV+, validados em coortes norte-americanas onde 59% dos casos são HPV-dirigidos, aplicam-se a uma fração pequena dos pacientes brasileiros. A população brasileira predominante — tabaco e álcool, p16-negativa — tem prognóstico substancialmente pior no mesmo estádio. Isto é modificação de efeito documentada, não hipótese.

E há um corolário que liga esta parte à Parte III: se a orofaringe brasileira é majoritariamente HPV-negativa, e se o benefício da aceleração é independente do status p16 (DAHANCA/Lassen 2011), então o esquema de 6 frações por semana é particularmente adequado ao perfil brasileiro — e continua não sendo praticado.

3.2 Estádio ao diagnóstico

Sítio	Dado brasileiro	Fonte
Cabeça e pescoço	78,2% diagnosticados em estádio III ou IV (>145.000 casos, 2000–2017; piores percentuais no Norte)	INCA, Lancet Reg Health Americas 2025
Mama	45,3% em estádios III/IV (43.442 casos); ~20% com estádio ignorado	RHC/INCA
Colo do útero	42,5% em estádios III/IV em 2002 (queda desde 51,7% em 1995)	RHC/INCA

Comparação direta que fecha o argumento: o START B recrutou mama precoce — 49,4% com tumor de 1–2 cm, 73,8% N0, 92% com cirurgia conservadora. Essa não é a paciente mediana do SUS. Aplicar 26 Gy/5 a uma população com quase metade dos casos em estádio III/IV é extrapolar para fora do espaço amostral do ensaio.

3.3 Tecnologia — e o problema do CHHiP

Este é o ponto mais concreto e o menos discutido.

O CHHiP foi um ensaio de IMRT. 74/60/57 Gy entregues com IMRT de alta conformação. Reproduzir seu desfecho com 3D-conformacional não é transposição de protocolo — é outro tratamento.

E o Brasil:

Indicador	Valor
IMRT disponível nos serviços do SUS	40,1% (vs 53,7% na média geral)
VMAT no SUS	21,0% (vs 28,5% geral)
Máquinas com IGRT no Brasil	apenas ~1/3
Aceleradores obsoletos em 2018	122 (34%); projeção de 162 (44,6%) até 2022
Aceleradores que precisam de substituição em 10 anos (projeção 2026)	52% — Norte 68%, Nordeste 53%

E a decisão regulatória que fecha o círculo: a CONITEC recomendou NÃO incorporar a IMRT como procedimento específico para tumores de cabeça e pescoço (Portaria SCTIE nº 16, abril de 2017). A técnica pode ser usada dentro dos códigos APAC existentes, sem remuneração diferenciada — o que a desincentiva economicamente.

O mesmo raciocínio vale para o HYPO-RT-PC, onde ~80% dos planos foram 3D-conformacional — e isso, ironicamente, o torna mais transponível ao Brasil que o CHHiP. Poucos serviços fazem essa leitura.

3.4 O argumento mais forte de todos: controle de qualidade

Se houvesse um único dado para justificar cautela na importação de protocolos, seria este.

Peters et al., JCO 2010 — TROG 02.02 (HeadSTART), cabeça e pescoço avançado:

• 12% dos pacientes tiveram violações maiores de protocolo (3% por contorno inadequado, 5% por preparo inadequado do plano)
• Sobrevida global em 2 anos: 50% (com violação) vs 70% (conforme), p<0,001
• Controle locorregional em 2 anos: 54% vs 78%, p<0,001
• Efeito do volume do centro: taxa de violação maior de 29,8% em centros com <5 pacientes vs 5,4% em centros com >20 pacientes (p<0,001)

Ohri et al., JNCI 2013 — meta-análise de 8 ensaios cooperativos:

• Frequência de desvios de protocolo de radioterapia: 8% a 71%, mediana 32%
• Desvios associados a HR de óbito 1,74 (1,28–2,35); p<0,001 e HR de falha terapêutica 1,79 (1,15–2,78)
• Sem viés de publicação detectável

Corroboração: RTOG 7913/7915 — SG 3 anos 13% (desvio inaceitável) vs 26% (aceitável), p=0,01. RTOG 0121 — SG 5 anos 51% em centros de baixo volume vs 69,1% em alto volume, p=0,002. National Cancer Database — SG 3 anos 57% vs 72%.

E o piso da qualidade: o programa de auditoria dosimétrica postal IAEA/WHO, ao longo de 50 anos e 13.756 resultados, mostra que a proporção de resultados aceitáveis (±5%) subiu de ~50% para 99%. Fatores associados a melhor desempenho: equipamento com menos de 20 anos (>90% de concordância vs <80% para equipamento mais antigo), aceleradores lineares sobre Co-60, e centros multi-máquina sobre mono-máquina.

A síntese que resolve a questão da transposição: dentro de ensaios randomizados, com controle de qualidade central, treinamento e credenciamento, o desvio de protocolo em 12% dos pacientes custou 20 pontos percentuais de sobrevida em 2 anos. Um protocolo copiado sem esse aparato — num parque em que 52% dos aceleradores estão próximos da obsolescência, com 68% de obsolescência no Norte — não é o mesmo tratamento. Empiricamente, este é um argumento muito mais forte contra a transposição acrítica do que qualquer consideração genética.

3.5 O fator tempo, de novo

Tempo médio até o início da radioterapia no Brasil: ~75 dias (a lei exige 60); Norte e Nordeste acima de 80 dias. 49,3% dos casos descumprem a Lei dos 60 dias. Cerca de 40% dos pacientes se deslocam para fora da região, média de 145 km.

Some-se a isso quebra de máquina e reagendamento, e volte à conta da Parte I: 0,55 Gy de EQD2 tumoral perdidos por dia de prolongamento. Uma semana perdida custa quase duas frações. Não existe quantificação sistemática de interrupções em serviços brasileiros — e essa é uma das lacunas mais baratas de preencher e mais rentáveis em informação.

4. Como as diretrizes brasileiras se comportam

Documento	Órgão	Data	Fracionamento
PCDT do Câncer de Mama — Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 17	MS / CONITEC	25/11/2024 — primeiro PCDT unificado de mama do SUS	Hipofracionamento moderado é o "esquema preferencial" quando localmente disponível (15–16 frações, 40–42,5 Gy). Convencional "aceitável para selecionados". Ultra-hipofracionamento em 5 sessões "pode ser considerado" em T1/T2/N0
Consenso SBRT — hipofracionamento em mama	SBRT	2025	Painel de 21 especialistas, Delphi modificado. Registra que "apesar da evidência de alta qualidade, a adoção tem sido inconsistente"
Consenso SBRT — próstata	SBRT	2021	Hipofracionamento moderado entre 20 e 28 frações

São adaptações ou têm evidência nacional? São adaptações. O PCDT de 2024 baseia-se em "ensaios randomizados" citados numericamente sem sequer nomear START A/B, FAST-Forward ou o ensaio canadense. Não existe ensaio randomizado brasileiro de fracionamento em mama ou próstata sustentando as recomendações. O consenso SBRT é explicitamente opinião de especialistas nacionais sobre evidência estrangeira.

A única evidência prospectiva brasileira de peso em hipofracionamento é fase II, monocêntrica: Fang, ... Marta, JCO Glob Oncol 2025 — 60 pacientes >65 anos, 5 frações de 5,7 Gy em dias alternados, seguimento 42,5 meses: 51% com toxicidade aguda G1-2, zero G3 aguda; toxicidade tardia G3 em 1,7% (fibrose) e 1,7% (pneumonite); SLD 3 anos 81,7%.

5. A dimensão da lacuna de pesquisa

ClinicalTrials.gov, consulta direta à API (agosto de 2026):

Consulta	N
Estudos intervencionais com sítio no Brasil (qualquer tema)	10.209
Brasil + intervenção RADIATION + randomizado	113
Brasil + RADIATION + randomizado + condição oncológica	49
Mundo + RADIATION + randomizado + oncológico	2.731

Ordem de grandeza: ~50 ensaios randomizados de radioterapia oncológica com sítio no Brasil — cerca de 1,8% do total mundial, e menos de 0,5% de todos os ensaios intervencionais conduzidos no país.

Armadilha metodológica importante: dos 113 "randomizados com intervenção RADIATION", 30 têm como patrocinador a Universidade Nove de Julho e são estudos de laserterapia de baixa potência, não radioterapia oncológica. Buscas ingênuas por "radiotherapy AND Brazil" inflam o número em ~2×.

E a composição dos 49 diz mais que o número: a maioria absoluta é indústria internacional usando o Brasil como sítio recrutador de estudos de fármaco + quimiorradiação (MSD ×7, AstraZeneca ×3, EMD Serono ×3, Janssen ×3, Roche ×2). Os estudos liderados por instituições brasileiras são poucos e pequenos — IBCC (n=36), Barretos (n=120), ICESP (n=74), A.C.Camargo (n=58) — e uma fração relevante foi retirada ou encerrada precocemente por falta de recrutamento (Unicamp, encerrado com n=3; Barretos, retirado com n=0).

Publicações (PubMed, 7 periódicos centrais de radioterapia, 2015–2025):

Filiação	Publicações	% do total (19.773)
Brasil	178	0,90%
Índia	572	2,9%
China	1.878	9,5%

Ensaios randomizados publicados (MeSH Radiotherapy + Neoplasms, 2015–2025):

Filiação	N	% do total (2.412)
Brasil	54	2,2%
Índia	115	4,8%
Países Baixos	241	10,0%
Canadá	295	12,2%
China	456	18,9%

O Brasil, com ~3% da incidência global de câncer, produz menos de 1% da literatura em periódicos de radioterapia e ~2% dos ensaios randomizados publicados.

Não existe grupo cooperativo brasileiro dedicado a radioterapia. O que existe é o LACOG (Latin America Cooperative Oncology Group, fundado em 2008, sediado em Porto Alegre), com um Radiation Oncology Group co-presidido por brasileiros radicados no exterior. A SBRT firmou parceria com o LACOG em outubro de 2018, descrita pela própria SBRT como "um primeiro momento".

E uma observação que resume o problema: quase toda a produção acadêmica brasileira de política e epidemiologia em radioterapia dos últimos cinco anos — o censo RT2030, a avaliação de 8 anos do PER-SUS, o survey latino-americano de hipofracionamento — tem coautoria LACOG + Queen's University (Canadá). A capacidade analítica sobre o próprio sistema está apoiada em parceria externa.

Não foi localizado nenhum edital ou linha de fomento pública brasileira (CNPq, CAPES, FAPs, Decit-MS, PROADI-SUS) especificamente dirigida a ensaios clínicos de radioterapia, nem cifras agregadas de investimento na área.

6. Síntese da Parte IV — ordenando os argumentos por força de evidência

Fator	Força da evidência	Magnitude documentada
Controle de qualidade / desvio de protocolo	Muito forte (RCTs + meta-análise)	HR de óbito 1,74; SG 2 anos 50% vs 70%
Biologia tumoral diferente (HPV em orofaringe)	Muito forte	4,1% (BR) vs 59% (EUA) HPV-dirigido; SG 3 anos 82% vs 45%
Estádio ao diagnóstico	Forte	78,2% III/IV em C&P; 45,3% em mama
Tecnologia (IMRT 40% no SUS, IGRT em 1/3, IMRT não incorporada)	Forte	CHHiP é ensaio de IMRT
Acesso e tempo até o tratamento	Forte	75 dias médios; 49,3% descumprem a lei; 0,55 Gy de EQD2 perdidos por dia
Perda de seguimento (Parte V)	Moderada a forte	SP: sobrevida de mama 77% → 64% após linkage
Ancestralidade genética modificando toxicidade/resposta	NULA	Nenhum GWAS não-europeu; RAPPER refutou os candidatos; meta-análise RTOG mostra desfechos melhores em negros com acesso equalizado

A crítica correta, formulada com precisão: o problema da importação de protocolos não é que o corpo brasileiro responda diferente à radiação. É que o tumor é outro (HPV), chega mais tarde (estádio), é tratado com máquina diferente da do ensaio (IMRT/IGRT), depois de esperar mais (fator tempo), em serviços sem o controle de qualidade que o ensaio tinha (desvio de protocolo), e sem que ninguém meça o que aconteceu (Parte V). Cada um desses cinco tem evidência quantificada. O sexto — genética — não tem nenhuma, e é justamente o que mais se invoca.

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PARTE V — A CRÍTICA 2: O DESFECHO QUE NINGUÉM MEDE

A observação de partida desta investigação foi: "na radioterapia, na maioria dos pacientes não se tem o desfecho clínico — sabe-se apenas se ele retornar para um segundo tratamento." Esta parte verifica essa afirmação. Ela é correta, e é pior do que parece.

1. O que os sistemas brasileiros registram — e o que não registram

Sistema	Registra	Não registra
APAC de radioterapia (SIA/SUS, procedimentos 03.04.01.xxx)	Procedimento por sítio anatômico, CID-10, CPF, CBO do médico, estabelecimento, valor pago	Dose, número de frações, técnica (2D/3D/IMRT/VMAT/SBRT), intenção (radical vs paliativa), toxicidade, recidiva, desfecho clínico, estado vital
SISCAN	Rastreamento e diagnóstico de colo do útero e mama	Tratamento oncológico; radioterapia; desfechos
RHC / IntegradorRHC	Diagnóstico, estadiamento, primeiro tratamento, "estado da doença ao fim do 1º tratamento"	Toxicidade; dose/fracionamento; seguimento ativo confiável
PAINEL-Oncologia	Tempo entre diagnóstico e 1º tratamento por modalidade	Desfecho oncológico, toxicidade, recidiva
SIM	Óbito e causa básica	Nada de tratamento — só é útil por linkage
RNDS	Regulação e fila	Segundo o TCU, "não existe base nacional capaz de acompanhar o percurso do paciente"
Painel de Monitoramento da Radioterapia (novo, 2026)	Distribuição de aceleradores, vagas, demanda, distância, tempo de espera — atualização semanal	Desfecho clínico, toxicidade

A conclusão é literal: o único sinal de desfecho que o sistema brasileiro gera para um paciente de radioterapia é uma nova APAC — isto é, o paciente voltou para outro tratamento. Não há campo para recidiva, para toxicidade, para estado vital. A observação de partida está correta.

E o registro nacional de toxicidade de radioterapia? NÃO EXISTE. O que existe é adjacente e insuficiente: o Notivisa/ANVISA cobre eventos adversos em serviços de saúde em geral; a Resolução CNEN 176/2014 trata de segurança radiológica e exposições não intencionais, não de toxicidade clínica graduada por CTCAE ou RTOG.

A consequência prática, dita sem rodeios: a Portaria GM/MS nº 8.516/2025 reorganizou cerca de R$ 907 milhões por ano de custeio da radioterapia, criou incrementos por produção de até 30%, e exige o envio de dados de produção e acesso sob pena de perda dos incentivos — mas não exige nenhum dado de desfecho clínico ou de toxicidade. Os 155 aceleradores contratados desde 2023 vão gerar centenas de milhares de tratamentos por ano cujos efeitos e resultados não serão medidos por nenhum sistema nacional.

2. A completude dos registros que existem

Variável nos RHC	Em branco
Idade, data de diagnóstico, data de início do tratamento, primeiro tratamento	<5% (excelente)
Escolaridade	31,2%
"Estado da doença ao fim do 1º tratamento"	21,3%
Estadiamento agrupado	29,7%
TNM	49,8%

(Estudo de completude e consistência, 99 de 233 registros = 42,5%, 254.819 casos, 2000–2006. O estudo mais recente — Rev Bras Cancerol 2024, casos de 2000 a 2020 — confirma que ocupação, pTNM e "estado da doença ao fim do primeiro tratamento" continuam sendo as variáveis de pior completude, com tendência de melhora ao longo dos anos.)

Leia a tabela na ordem certa: o que o sistema registra bem é o que é necessário para faturar — data, procedimento, estabelecimento. O que registra mal é o que seria necessário para saber se funcionou — estadiamento e estado da doença ao fim do tratamento.

Nos registros de base populacional, os problemas documentados são estruturais: alta rotatividade e escassez de pessoal; digitação manual em entrada única (alta probabilidade de erro); má qualidade dos endereços; o SisRHC foi criado em 2000 e, até a publicação do estudo, nunca sofrera atualização de sistema; e restrições de acesso a dados laboratoriais por causa da LGPD. Dos 33 RCBP existentes, apenas 10 já contribuíram para estudos de sobrevida, e apenas 6 entraram no CONCORD-3.

3. A perda de seguimento — o vício sistemático mais grave, e ele é mensurável

3.1 O mecanismo

A análise de sobrevida por Kaplan-Meier assume censura não-informativa — que quem sai do estudo tem o mesmo risco de quem fica. Em oncologia, essa premissa é sistematicamente violada: os perdidos tendem a estar mais doentes, mais pobres, mais distantes, ou já mortos sem registro. O efeito é superestimar sobrevida e subestimar toxicidade tardia.

3.2 A quantificação brasileira — e ela é devastadora

RHC do Estado de São Paulo, linkage determinístico com o registro civil (Fagundes et al., Cancer Epidemiology 2026):

• 688.916 pacientes sem óbito registrado ou com data incompleta foram linkados
• 129.362 registros pareados
• Óbitos na base subiram de 496.724 → 550.465 (+10,8%); só em 2021, de 28.211 → 40.740 (+44,4%)
• A sobrevida em 3 anos do câncer de mama caiu de 77% para 64% — 13 pontos percentuais de viés otimista causados apenas por perda de seguimento
• Maiores ganhos de captação de óbito: tireoide, próstata, mama, melanoma — justamente os de melhor prognóstico, onde a perda passa despercebida
• Seguimento médio subiu até +14,5 meses
• Mesmo após o linkage, apenas 8 dos 17 DRS atingiram perda ≤10% — ou seja, 9 de 17 regiões continuam com perda acima de 10%

E São Paulo é o melhor caso do país.

RCBP de Barretos (Pereira et al., Sci Rep 2023): o linkage acrescentou 813 óbitos, estendeu o tempo de seguimento na maioria dos tipos tumorais e reduziu as probabilidades de sobrevida em todos os tipos de tumor.

E o linkage nacional é tecnicamente viável — só não é rotina. Lemos et al. (Lancet Glob Health 2024) montaram coorte nacional de 59.811 mulheres tratadas com quimio e/ou radioterapia no SUS a partir de SIA/APAC + SIH + SIM, e encontraram sobrevida em 5 anos de 74% em mulheres brancas vs 64% em negras (p<0,0001), com risco de óbito 24–25% maior após ajuste. A infraestrutura de dados existe. O que não existe é a decisão de usá-la de rotina.

Existe estudo brasileiro sobre perda de seguimento especificamente em radioterapia? Não foi localizado nenhum. Os estudos disponíveis são de registros (RHC-SP, RCBP-Barretos), não de serviços de radioterapia. Esta ausência é, ela própria, o achado.

3.3 O atrito mesmo dentro de ensaios bem conduzidos

Não é só o Brasil. IMPORT LOW, ensaio britânico de 2.018 pacientes randomizadas: 1.095 participaram dos subestudos de PRO e fotográfico, mas apenas 518 tinham dados completos dos três métodos aos 5 anos — ~26% da coorte original contribuiu para a avaliação completa de efeito tardio.

Se um ensaio com financiamento do NIHR e infraestrutura do NHS retém 26% para avaliação de toxicidade tardia, o que se espera de um serviço público brasileiro sem sistema de seguimento?

4. Mesmo quando se mede, mede-se errado: PRO vs CTCAE

O médico subnotifica sistematicamente. Isso está quantificado.

IMPORT LOW (Radiother Oncol 2019) — concordância entre paciente, clínico e fotografia aos 5 anos, kappa ponderado:

Efeito	Kappa	Interpretação
Retração mamária	0,17	Pobre
Endurecimento	0,12	Pobre
Edema	0,05	Pobre
Alteração de aparência	0,09	Pobre

Efeitos moderados/acentuados aos 5 anos: retração 19% (paciente) vs 9% (clínico); alteração de aparência 18% (paciente) vs 4% (fotografia). Conclusão dos autores: "os efeitos tardios podem ser subestimados se PROMs não forem usados."

Subnotificação em ensaios fase I (JNCI 2021, 243 pacientes):

• Concordância paciente-clínico pobre a moderada (κ = 0,00–0,59); nenhum evento adverso sintomático teve concordância muito boa
• 19 itens CTCAE foram relatados em ≤1% enquanto os itens PRO-CTCAE correspondentes ocorriam em ≥10%
• 9 eventos adversos sintomáticos tiveram taxa de notificação pelo clínico 50 vezes ou mais baixa que a do paciente
• Domínios mais subnotificados: saúde sexual, sintomas urinários e gastrointestinais, cognição, distúrbios visuais
• A discordância é dirigida pela subnotificação do clínico

Uma nuance de honestidade, frequentemente omitida: Basch (JNCI 2009) encontrou que os relatos do clínico previram melhor eventos clínicos duros (óbito, ida ao pronto-socorro), enquanto os do paciente refletiram melhor o estado de saúde diário. As duas perspectivas são complementares, não substitutas. O argumento correto não é "o médico erra"; é "medir só um dos dois perde metade da informação".

E medir PRO muda desfecho duro — isto não é opinião:

Estudo	Achado
Basch, JAMA 2017 — 766 pacientes, autorrelato eletrônico de sintomas durante quimioterapia	Sobrevida global mediana 31,2 vs 26,0 meses (p=0,03); diferença absoluta de 8% aos 5 anos
Denis, JNCI 2017 — 121 pacientes, seguimento por web em câncer de pulmão	SG mediana 19,0 vs 12,0 meses; HR 0,32 (0,15–0,67); p=0,002. Interrompido precocemente por benefício

Instrumentos em português brasileiro — o que existe e o que falta:

Instrumento	Situação no Brasil
EORTC QLQ-C30	Versão oficial Portuguese (Brazil) publicada pela EORTC
EPIC (próstata)	Validação brasileira publicada (Int Braz J Urol 2013) — mas em coorte de prostatectomia radical, não de radioterapia. Os domínios intestinal e urinário-irritativo, os mais afetados pela radioterapia, não foram validados nessa população
PRO-CTCAE	Biblioteca de itens em português (Brasil) com validação linguística (entrevistas cognitivas) — não validação psicométrica em população brasileira. É uma lacuna real
EORTC QLQ-H&N35 / HN43	Versão em português existe (validação portuguesa)

Ou seja: os instrumentos existem, mas a validação psicométrica em população brasileira de radioterapia é escassa. Isso é resolvível com um estudo de validação — não com uma reforma de sistema.

5. O que existe no mundo e funciona — os modelos

5.1 DAHANCA (Dinamarca) — o padrão-ouro

• ~300 variáveis por paciente: sintomas e duração, fatores etiológicos, TNM, imagem, histopatologia, laboratório, detalhes da radioterapia, cirurgia, quimioterapia, status tumoral, efeitos colaterais, recidiva, causa de óbito
• >33.000 pacientes em ~45 anos; ~1.400 casos novos/ano; cobertura nacional completa desde 1971
• Completude: contém 99,7% dos casos conhecidos do Registro Dinamarquês de Câncer — e identificou 2% adicionais que o registro nacional não tinha
• Linkage automático com registro de câncer, registro civil, altas hospitalares, causas de óbito e biobanco nacional (>4.000 pacientes com biospécimes)
• O que viabilizou: o impacto do tempo de espera na progressão; o efeito de comorbidade no desfecho; o aumento da orofaringe HPV-relacionada; e o nimorazol — o modificador de hipóxia que virou padrão dinamarquês, e que existe porque havia um registro capaz de detectá-lo

Não é coincidência que o DAHANCA 6&7, o ensaio de 6 frações por semana descrito na Parte III, tenha saído da Dinamarca. O registro é a infraestrutura que torna o ensaio possível.

5.2 RTDS — National Radiotherapy Dataset (Inglaterra)

• Padrão nacional de informação obrigatório desde 1º de abril de 2009 para todos os 51 prestadores de radioterapia do NHS; submissão mensal
• Cobre teleterapia, braquiterapia, prótons e radioisótopos
• 905.921 episódios (2009–2016) + 672.135 (2016–2021)
• Linkado ao registro nacional de câncer, ao SACT (terapia sistêmica) e ao HES (internações) — permite analisar a via completa do câncer
• O que permitiu descobrir: impacto da pandemia sobre os serviços; mortalidade em 30 dias após radioterapia paliativa; variação sociodemográfica no acesso

5.3 Coleta automatizada de PRO — que também já é evidência

eRAPID (Leeds, NIHR): RCT com 508 participantes — melhora significativa de bem-estar em 6 semanas (p=0,028) e 12 semanas (p=0,0395), maior autoeficácia (p=0,0073), adesão mediana ao relato de sintomas de 72,2%. No piloto em radioterapia pélvica (167 pacientes): taxa de consentimento 73,2% e atrito de apenas 10%.

6. O paradoxo brasileiro — e ele é elegante e cruel

Este é o achado mais contraintuitivo de toda a investigação.

6.1 O SUS paga da forma certa

Desde a Portaria SAS/MS nº 263/2019, a radioterapia no SUS é paga por pacote fixo por tratamento completo e por sítio anatômico, independentemente do número de frações:

Procedimento	Valor (SIGTAP, competência 08/2026)
Radioterapia de mama	R$ 5.904,00
Radioterapia de próstata	R$ 5.838,00
Radioterapia estereotáxica	R$ 5.035,00 (cobre "dose única ou múltiplas frações" pelo mesmo valor)
Radioterapia de cabeça e pescoço	R$ 4.168,00
Braquiterapia ginecológica	R$ 4.150,00 — descrição literal: "por tratamento completo, independentemente do número de inserções"

O efeito é visível nos dados: o custo médio por procedimento saltou de R$1.552,05 (2018) para R$ 4.440,14 (2023) — não porque o preço triplicou, mas porque a unidade de pagamento deixou de ser o campo/sessão e passou a ser o curso completo.

E o modelo de 2025 reforça o incentivo: incrementos de +10% (40–50 casos novos/mês por acelerador), +20% (50–60) e +30% (>60). Encurtar cursos é a via mais rápida de aumentar casos novos por máquina.

Comparação internacional: Marta et al. (Clin Oncol 2021), consórcio de 13 países, encontraram que 77% dos países remuneram por número de frações, com perda financeira de 5–10% a 30–40% ao adotar hipofracionamento. Os autores propõem pagamento por pacote baseado em estádio e diagnóstico como solução — que é exatamente o que o SUS já fez em 2019.

Isto inverte o diagnóstico intuitivo: a barreira ao hipofracionamento no SUS não é financeira. O desenho de pagamento brasileiro é o que a literatura internacional recomenda. As barreiras reais são tecnológicas (só ~1/3 das máquinas com IGRT; IMRT em 40% dos serviços públicos e não incorporada pela CONITEC), de recursos humanos e de cultura de prática.

6.2 E é exatamente por isso que ninguém sabe se está sendo feito

O mesmo desenho que cria o incentivo apaga o dado.

Como o pagamento é por pacote e não por fração, a APAC não tem campo para número de frações. Consequência:

Não existe estudo publicado que meça a adoção real do hipofracionamento em mama ou próstata no Brasil com dados administrativos. Não é que ninguém tenha feito — é que não é possível fazer com os dados que o sistema gera.

O que existe é aproximação:

• Disponibilidade (não uso): hipofracionamento disponível em 67% dos serviços exclusivamente públicos vs 88% dos privados
• Preferência declarada (não prática medida): survey com 173 radio-oncologistas de 13 países da América Latina e Caribe — 84,9% preferem hipofracionamento em mama total, 72,2% com cadeias regionais, 71,1% pós-mastectomia sem reconstrução, 53,7% com reconstrução. Ressalva crítica: é agregado latino-americano, não desagregado por país. Não há dado publicado da preferência isolada dos radio-oncologistas brasileiros.

E o contraponto do modelo de pacote, que também não foi medido: como o pagamento não varia com a complexidade, ele desincentiva técnicas caras (IMRT/VMAT/IGRT) — justamente as que o hipofracionamento extremo exige. Não foi localizado nenhum estudo brasileiro que teste essa hipótese.

6.3 A economia que se sabe existir, e o único estudo brasileiro que existe

Lourenção, Viani Arruda et al., BMC Health Serv Res 2023 — modelo de Markov, coorte de homens de 65 anos, câncer glótico inicial:

• O hipofracionamento DOMINA o fracionamento convencional — mais efetivo e menos custoso
• ICER negativo: −R$264,32/QALY** (público) e **−R$ 2.870,69/QALY (privado)
• Custo total no SUS: R$7.008,54 (hipo) vs R$ 7.993,29 (convencional) — economia de R$ 984,74 por paciente
• Probabilidade de custo-efetividade em análise probabilística: 99,99%

A lacuna: não foi localizado estudo brasileiro de custo-efetividade de hipofracionamento em mama ou próstata — justamente os dois sítios de maior volume, com 24,6% e 17,4% das APAC de radioterapia. O único estudo publicado é em câncer glótico inicial, cenário de baixo volume.

7. O quadro completo do sistema brasileiro, para contexto

Indicador	Valor
Aceleradores lineares	365 (fonte SBRT/2026; há ambiguidade não resolvida se são 365 no SUS ou no país)
Recomendação OMS	~712 (1 por 250–300 mil hab.) → déficit de ~347
Centros operacionais (censo RT2030)	263 de 279 com registro ativo
Radio-oncologistas / físicos médicos	646 / 533
Pacientes tratados/ano (2019–2020)	230.989 — 65,2% SUS, 35,0% privado
Ocupação média	566 pacientes/máquina/ano
Habitantes por máquina	de 258.333 a 1.800.000 conforme a região
Pacientes sem radioterapia/ano no SUS	~73.000; 1,1 milhão acumulados entre 2008 e 2022
Distribuição	Sudeste 176 (48,2%), Sul 83, Nordeste 76, Norte 17, Centro-Oeste 13
Necessidade projetada para 2030	530 LINACs, 1.079 radio-oncologistas, 1.060 físicos médicos

O PER-SUS, lançado em 2012 com meta de 100 aceleradores:

Data	Situação
set/2017	80 projetos; 14 obras iniciadas, 4 concluídas
2020 (8 anos)	48 projetos analisados: 18 operacionais, 30 não-operacionais
dez/2023	59 de 100 centros entregues (59%)
jun/2026	155 contratados desde 2023; 44 inaugurados; previsão de 70 até o fim de 2026

A avaliação acadêmica (Gouveia et al., J Cancer Policy 2024): mediana até conclusão de 77,4 meses nos centros operacionais vs 94,0 meses nos não-operacionais (p<0,001). Custo mediano por projeto: USD 1,34 mi (operacionais) vs USD 2,11 mi (não-operacionais).

E um achado de governança que merece registro: nenhum órgão de controle federal auditou o PER-SUS especificamente. O Acórdão TCU 1.622/2026 auditou o Programa Agora Tem Especialistas, mas o Componente de Acesso à Radioterapia ficou fora do escopo. A documentação sistemática dos atrasos veio de uma ONG (Instituto Oncoguia) e de um artigo acadêmico com liderança canadense.

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PARTE VI — O QUE FAZER

Ordenado por razão entre impacto e custo de implementação. Nenhum destes itens exige tecnologia nova.

Nível 1 — custo essencialmente zero, impacto imediato

1. Adotar 6 frações por semana em cabeça e pescoço. Ganho documentado de 10 a 12 pontos percentuais de controle locorregional em 5 anos (DAHANCA 6&7; IAEA-ACC), com mesma dose, mesmo número de frações, efeitos tardios sem diferença, e benefício independente do status p16 — o que o torna adequado ao perfil brasileiro, majoritariamente HPV-negativo. Custo de capacidade: zero. Nas palavras dos próprios autores do IAEA-ACC, "does not require additional resources". É a intervenção de melhor razão custo-benefício desta investigação inteira, disponível desde 2003, e ausente da prática brasileira padrão.

2. Acrescentar três campos à APAC de radioterapia: dose total, número de frações e técnica. Custo marginal de TI próximo de zero. Efeito: torna possível, pela primeira vez, medir a adoção de hipofracionamento no país, calcular BED entregue, e auditar variação entre serviços. Hoje, R$ 907 milhões/ano são gastos sem que se saiba quantas frações estão sendo entregues.

3. Monitorar tempo total de tratamento e interrupções. Já existe data de início e de fim na APAC. A conta da Parte I — 0,55 Gy de EQD2 perdidos por dia de prolongamento — transforma um dado administrativo já coletado em indicador de qualidade clínica. Nenhum serviço brasileiro publica essa métrica.

Nível 2 — custo baixo, alto retorno em informação

4. Rotinizar o linkage APAC + SIH + SIM. Já foi feito uma vez, em escala nacional, por um grupo acadêmico (Lemos, Lancet Glob Health 2024, 59.811 pacientes). É tecnicamente viável e não é rotina. O linkage de São Paulo mostrou que a sobrevida em 3 anos do câncer de mama é 13 pontos percentuais menor do que os registros indicavam. Sem isso, todo indicador de sobrevida brasileiro é otimista por construção.

5. Validar psicometricamente o PRO-CTCAE em população brasileira de radioterapia, e validar o EPIC em coorte de radioterapia (a validação existente é de prostatectomia, e não cobre os domínios que a radioterapia afeta). É um estudo de validação, não uma reforma de sistema.

6. Vincular os incentivos da Portaria 8.516/2025 a dados de desfecho, não só de produção. A portaria já tem o mecanismo — sanção por não reportar. Hoje ele cobre apenas produção e acesso. Estendê-lo a estado vital e a toxicidade graduada não exige nova legislação, apenas nova especificação de dados.

Nível 3 — estrutural, mas com modelo pronto

7. Criar um dataset nacional de radioterapia nos moldes do RTDS inglês — obrigatório, mensal, cobrindo dose, fracionamento, técnica e volumes, linkado ao registro de câncer, às internações e ao SIM. O RTDS é obrigatório desde 2009, cobre 51 prestadores e acumulou 1,58 milhão de episódios. Não é uma ideia; é um sistema em operação há 17 anos.

8. Constituir um grupo cooperativo nacional de radioterapia com financiamento público. Hoje não existe. A capacidade analítica sobre o próprio sistema brasileiro está apoiada em parceria com o LACOG e a Queen's University. Não foi localizado nenhum edital público brasileiro dirigido a ensaios de radioterapia.

9. Priorizar três perguntas de pesquisa que só o Brasil pode responder:

• Hipofracionamento em cabeça e pescoço HPV-negativo com doença avançada — a população brasileira modal, ausente dos ensaios ocidentais. O HYPNO abriu a porta; o Brasil deveria estar liderando a continuação, não observando.
• Hipofracionamento de próstata com 3D-conformacional — o HYPO-RT-PC foi ~80% 3D, o que o torna mais transponível ao parque brasileiro que o CHHiP, que foi de IMRT. Isso precisa ser verificado prospectivamente, não assumido.
• Custo-efetividade de hipofracionamento em mama e próstata no SUS — os dois sítios de maior volume (24,6% e 17,4% das APAC), sem nenhum estudo brasileiro.

Nível 4 — o que exige investimento

10. Programa nacional de auditoria dosimétrica independente e de credenciamento de protocolo. A evidência é inequívoca: desvio de protocolo em 12% dos pacientes custou 20 pontos percentuais de sobrevida em 2 anos (TROG 02.02); a meta-análise de Ohri dá HR de óbito 1,74. E a auditoria postal da IAEA mostra que equipamento com mais de 20 anos tem <80% de concordância contra >90% do mais novo — com 52% do parque brasileiro precisando de substituição em 10 anos, e 68% no Norte. Importar o protocolo sem importar o controle de qualidade é importar o rótulo, não o tratamento.

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PARTE VII — O QUE NÃO SABEMOS

Divergências entre fontes, não resolvidas

1. Participação do Brasil no HYPNO. A lista de países do artigo publicado inclui o Brasil; a consulta ao registro NCT02765503 não retornou sítio brasileiro. Conferir no artigo original — o número de pacientes brasileiros incluídos muda a leitura da Parte IV.
2. Os 365 aceleradores lineares — a fonte rotula como "no SUS", mas a soma regional coincide com o total nacional. Ambiguidade não resolvida.
3. Números do HypoG-01 — ASCO Post e CancerNetwork divergem em n, taxas de linfedema e toxicidade G≥3. O HR primário (1,02) é consistente entre elas.
4. Turrisi, esofagite grau 3 — o resumo do NEJM diz 27% vs 11%; compilações secundárias citam 32% vs 16%. Usar a cifra do NEJM.
5. Sobrevida em 5 anos por braço do RTOG 9003 (HFX 37,1% > AFX-C 33,7% > SFX 29,3%) vem de comunicado à imprensa, não consta do resumo do IJROBP.

Não confirmado — radiobiologia

6. α/β humano direto para bexiga normal — o valor de convenção (5–7 Gy) é textual, não derivado de análise humana publicada verificada.
7. α/β para colo do útero — nenhuma estimativa clínica robusta confirmada. Usar 10 Gy por convenção, explorando 5–15.
8. Valores pontuais de α/β para telangiectasia e fibrose subcutânea — os artigos fundacionais existem, mas os valores não aparecem nos resumos acessíveis.
9. Forma algébrica fechada do gLQ (Wang 2010) — texto integral não acessível; não reproduzida para não ser inventada.
10. Prevalência de heterozigotos ATM (~1%) e magnitude do risco associado — não confirmada em fonte primária. Não apresentada.

Não confirmado — evidência clínica

11. IC 95% dos hazard ratios de 10 anos do FAST-Forward.
12. Meta-análise de Chow (metástase óssea): número de ensaios e pacientes, taxas de resposta completa, e especialmente as taxas de retratamento (frequentemente citadas como 20% vs 8%). A direção do efeito está confirmada; os valores exatos não.
13. Revisão sistemática da IASLC sobre hipofracionamento em NSCLC localmente avançado — é a referência-chave da seção mais fraca deste dossiê, e não foi acessível.
14. Números da MARCH atualizada sobre toxicidade (mucosite aguda OR 2,02; sonda OR 1,75) — vêm de apresentação secundária e não constam do resumo publicado.
15. "Esquema de Bahia" / 60 Gy em 25 frações em cabeça e pescoço — nenhuma fonte localizada em português ou inglês. O esquema de 2,4 Gy/fração documentado é o do Princess Margaret (série institucional da pandemia, não randomizada). Se existe um protocolo institucional brasileiro com esse nome, ele não está publicado.

Não confirmado — Brasil

16. Número atual de hospitais contribuintes ao IntegradorRHC, total de casos e último ano consolidado — a página do INCA não publica e o tabulador não foi acessível.
17. Cobertura populacional agregada dos RCBP brasileiros.
18. Contagem confiável de ensaios de radioterapia no ReBEC — a busca é implementada como Google Custom Search do lado do cliente e não responde a requisições programáticas.
19. Medianas exatas de tempo até tratamento por modalidade no PAINEL-Oncologia — o resumo público não as traz.
20. Prevalência de desnutrição por sítio tumoral no Inquérito Brasileiro de Nutrição Oncológica do INCA (4.822 pacientes, 45 hospitais) — as tabelas não foram extraídas.
21. Quantificação sistemática de interrupções de tratamento em serviços brasileiros — não localizada. Lacuna barata de preencher e de alto valor informativo.
22. Estudo brasileiro de perda de seguimento especificamente em radioterapia — não localizado. Provavelmente não existe.
23. Teste da hipótese de que o pacote fixo desincentiva IMRT/VMAT no SUS — não localizado.
24. Auditoria do TCU ou da CGU especificamente sobre o PER-SUS — não localizada. A auditoria de 2026 excluiu o componente de radioterapia do escopo.

Limitações de acesso desta investigação

Lancet, ScienceDirect, JCO/ASCO Publications, Red Journal e PubMed bloquearam intermitentemente o acesso (403, robots.txt, reCAPTCHA). Onde possível, foram usadas fontes primárias alternativas (PMC, repositórios institucionais, relatórios NIHR); onde só havia fontes secundárias, isso está sinalizado. Os portais oficiais dos governos de Goiás e Minas Gerais e o SIGTAP/DATASUS estavam com acesso restrito; onde foi usado espelho público, está declarado.

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SÍNTESE EM DEZ PONTOS

1. O teorema do fracionamento é uma linha: ∂G/∂d ∝ (α/β_tecido tardio − α/β_tumor). Hipofracionar quando o tumor tem α/β menor que o tecido tardio; hiperfracionar quando é maior. Tudo o mais é aplicação.

2. α/β mede sensibilidade ao fracionamento, não radiossensibilidade. E os valores publicados têm heterogeneidade entre estudos de I² = 87% a 97% — usar valor único é escolher um ponto de uma distribuição muito larga.

3. O hipofracionamento em mama não é ganho de janela terapêutica — é equivalência. α/β do tumor (~3,5–4) é igual ao dos tecidos tardios (~3,5–4,7). O ganho é logístico. Isso é sistematicamente mal explicado.

4. Na próstata o ganho é real e calculável: +19% de BED tumoral a isoefeito retal com 6 Gy/fração, e a solução analítica (43,3 Gy em 7,2 frações) coincide com o esquema clínico do HYPO-RT-PC (42,7 Gy em 7). Mas depende inteiramente de α/β = 1,5, que é contestado por quatro vias.

5. O hiperfracionamento tem ganho de sobrevida global demonstrado em meta-análise de dados individuais — +8,1% em 5 anos — e desapareceu da prática. As razões documentadas são reais (o comparador mudou para quimiorradiação; a toxicidade de mucosa é consistente; o benefício some nos idosos), mas a razão mais invocada — logística — nunca foi quantificada em nenhuma publicação localizada.

6. A intervenção de melhor razão custo-benefício de todo este campo está parada há 23 anos: 6 frações por semana em cabeça e pescoço entrega +10 a +12 pontos percentuais de controle locorregional, com zero frações adicionais, benefício independente de HPV, e validação num ensaio da IAEA feito para países em desenvolvimento.

7. A crítica à importação de protocolos é correta — mas pelo argumento errado. Não há evidência de que a ancestralidade genética modifique resposta ou toxicidade à radioterapia; a abordagem de gene-candidato foi refutada (RAPPER, 1.613 pacientes), nenhum GWAS foi feito em população africana ou ameríndia, e a meta-análise de 8.814 pacientes do RTOG mostra desfechos melhores em homens negros com acesso equalizado.

8. A crítica correta tem cinco pilares, todos quantificados: o tumor é outro (HPV-dirigido em 4,1% no Brasil vs 59% nos EUA), chega mais tarde (78,2% em estádio III/IV em cabeça e pescoço), é tratado com máquina diferente da do ensaio (IMRT em 40% dos serviços do SUS; IGRT em 1/3 das máquinas; CHHiP foi um ensaio de IMRT), depois de esperar mais (75 dias; 0,55 Gy de EQD2 perdidos por dia), em serviços sem o controle de qualidade do ensaio (desvio de protocolo em 12% custou 20 pontos de sobrevida em 2 anos).

9. A observação sobre o desfecho está correta, e é pior do que parece. A APAC não registra dose, frações, técnica, intenção, toxicidade, recidiva nem estado vital. Não existe registro nacional de toxicidade. O único sinal de desfecho que o sistema gera é uma nova APAC. E o linkage de São Paulo mostrou que, quando finalmente se mede, a sobrevida em 3 anos do câncer de mama cai de 77% para 64%.

10. O paradoxo final: o SUS paga a radioterapia da forma que a literatura internacional recomenda — pacote fixo por tratamento completo, independente do número de frações, quando 77% dos países ainda pagam por fração. E é exatamente esse desenho correto que apaga o dado: como não se paga por fração, não se registra fração, e por isso não existe nenhum estudo capaz de dizer se o hipofracionamento está sendo adotado no Brasil. O sistema acertou o incentivo e perdeu a medida.

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FONTES

Radiobiologia — modelo, parâmetros e limites

van Leeuwen et al. 2018 — The alfa and beta of tumours (Radiat Oncol) · Withers, Taylor & Maciejewski 1988 — repopulação acelerada (Acta Oncol, PDF) · Fowler 1989 — BED · Thames et al. 1989 — parâmetros de fracionamento em tecidos humanos · Thames et al. 1990 — fatores tempo-dose, revisão de dados humanos · Roberts & Hendry 1993 — reanálise do T_k · Bentzen et al. 1991 — D_prolif em orofaringe · Brenner 2008 — o LQ é apropriado em altas doses · Kirkpatrick, Meyer & Marks 2008 — o LQ é inapropriado · Sheu, Withers, Thames et al. 2013 — subestimação de isoefeitos · Santiago et al. 2016 — LQ vs LQ-L em NSCLC · Park et al. 2008 — Universal Survival Curve · Guerrero & Li 2004 — LQ estendido · Astrahan 2008 — LQL · Wang et al. 2010 — generalized LQ (Sci Transl Med) · Garcia-Barros et al. 2003 — apoptose endotelial (Science) · Brown, Carlson & Brenner 2014 — mais que os 5 Rs? · Carlson et al. 2011 — hipofracionamento e hipóxia · Song et al. 2015 — morte celular indireta · Lee et al. 2009 — RT ablativa requer CD8+ (Blood)

Valores de α/β

Brenner & Hall 1999 — próstata · Miralbell et al. 2012 · Williams et al. 2007 · Vogelius & Bentzen 2013 · Dasu & Toma-Dasu 2012 · Stuschke & Thames 1999 — cabeça e pescoço · Yarnold et al. 2005 — mama tardia · Qi, White & Li 2011 — mama · Bentzen et al. 1989 — melanoma · Jones & Sanghera 2007 — glioma · Pos et al. 2006 — bexiga · Suwinski et al. 2007 — reto · Schultheiss 2008 — medula espinhal · Scheenstra et al. 2014 — pulmão normal · Turesson & Thames 1989 — pele · Marzi et al. 2009 — reto tardio

Radiossensibilidade individual e radiogenômica

Fertil & Malaise 1985 — SF2 · West et al. 1997 — SF2 em colo do útero · Björk-Eriksson et al. 2000 — SF2 em C&P · Safwat et al. 2002 — fatores determinísticos vs estocásticos · Barnett et al. 2012 — RAPPER refuta gene-candidato (Lancet Oncol) · Kerns et al. 2020 — meta-análise GWAS do RGC (JNCI) · Fachal et al. 2014 — TANC1 (Nat Genet) · Schack et al. 2022 — GWAS de mucosite (Br J Cancer) · REQUITE — coorte prospectiva · Zyla et al. 2019 — herdabilidade de 66% · Barnett et al. 2009 — reações de tecido normal (Nat Rev Cancer) · Meta-análise NRG/RTOG — desfechos em homens negros (JAMA Netw Open 2022)

Hipofracionamento

START 10 anos (Lancet Oncol 2013) · START A (Lancet Oncol 2008) · START B (Lancet 2008) · Whelan et al. 2010 (NEJM) · UK FAST (JCO 2020) · FAST-Forward 5 anos (Lancet 2020) · FAST-Forward 10 anos (Lancet Oncol 2026) · FAST-Forward — relatório HTA/NIHR · Wang et al. 2019 — pós-mastectomia (Lancet Oncol) · RT CHARM / Alliance A221505 · HypoG-01 (Lancet 2026) · IMPORT LOW 10 anos (Lancet Oncol 2025) · APBI-Florence (JCO 2020) · NSABP B-39/RTOG 0413 (Lancet 2019) · CHHiP (Lancet Oncol 2016) · PROFIT (JCO 2017) · RTOG 0415 (JCO 2016) · HYPRO (Lancet Oncol 2016) · HYPO-RT-PC 5 anos (Lancet 2019) · HYPO-RT-PC 10 anos (Lancet Oncol 2026) · PACE-B toxicidade aguda (Lancet Oncol 2019) · PACE-B 5 anos (NEJM 2024) · Meta-análise de próstata (PMC6388980) · Bujko et al. 2006 — ensaio polonês · Stockholm III (Lancet Oncol 2017) · RAPIDO (Lancet Oncol 2021) · Dijkstra et al. 2023 — falha locorregional do RAPIDO (Ann Surg) · CHISEL (Lancet Oncol 2019) · STARS/ROSEL agrupados (Lancet Oncol 2015) · Revised STARS (Lancet Oncol 2021) · Roa et al. 2015 — IAEA, GBM em idosos (JCO) · Perry et al. 2017 (NEJM) · Chow et al. 2014 — reirradiação SC.20 (Lancet Oncol) · SCORAD III (JAMA 2019) · HYPNO (IJROBP 2026) · HYPNO — nota da IAEA

Hiperfracionamento e fracionamento alterado

MARCH 2006 (Lancet) · MARCH atualizada — Lacas et al. (Lancet Oncol 2017) · Petit et al. 2021 — meta-análise em rede (Lancet Oncol) · EORTC 22791 (Horiot 1992) · EORTC 22851 (Horiot 1997) · RTOG 9003 (Fu 2000) · RTOG 9003 — seguimento longo (Beitler 2014) · CHART em C&P (Dische 1997) · CHART em pulmão (Saunders 1997) · DAHANCA 6&7 (Overgaard 2003) · DAHANCA — análise por p16 (Lassen 2011) · IAEA-ACC (Overgaard 2010) · GORTEC 99-02 (Bourhis 2012) · Bentzen, Saunders & Dische 1999 — meias-vidas de reparo · Cox — RTOG 83-13, intervalo entre frações · Turrisi 1999 (NEJM) · CONVERT (Lancet Oncol 2017) · CONVERT — longo prazo (IJROBP 2024) · CALGB 30610/RTOG 0538 (JCO 2023) · Mauguen et al. 2012 — meta-análise de DPI (JCO) · CHARTWEL (Baumann 2011) · Horwich 2005 — bexiga · RTOG 9006 — glioma (Ali 2018)

Validade externa, qualidade e representatividade

Peters et al. 2010 — TROG 02.02, desvio de protocolo (JCO) · Ohri et al. 2013 — meta-análise de desvios (JNCI) · Qualidade de RT e desfecho — revisão (Front Oncol 2020) · Auditoria dosimétrica IAEA/WHO — 50 anos · Loree et al. 2019 — raça em ensaios da FDA (JAMA Oncol) · Duma et al. 2018 (J Oncol Pract) · Riner/Chen et al. 2023 (JAMA Oncol) · Anantharaman et al. 2016 — HPV em três continentes (Oral Oncol) · Meta-análise sul-americana de HPV 2022 · INCA — panorama do câncer de cabeça e pescoço no Brasil (2025) · Estadiamento de mama e colo nos RHC (Rev Bras Ginecol Obstet) · CONITEC — não incorporação da IMRT em C&P (2017, PDF) · Pena et al. 2011 — ancestralidade genômica brasileira (PLoS One) · DNA do Brasil (Science 2025)

Seguimento, PROs e registros

Fagundes et al. 2026 — linkage do RHC de São Paulo (Cancer Epidemiol) · Pereira et al. 2023 — linkage no RCBP de Barretos (Sci Rep) · Lemos et al. 2024 — coorte nacional APAC+SIH+SIM (Lancet Glob Health) · IMPORT LOW — concordância paciente/clínico/foto (Radiother Oncol 2019) · Subnotificação de EAs sintomáticos (JNCI 2021) · Basch et al. 2017 — PRO e sobrevida (JAMA) · Denis et al. 2017 — seguimento por web (JNCI) · eRAPID — programa NIHR · DAHANCA — base de dados dinamarquesa · RTDS — National Radiotherapy Dataset (Inglaterra) · RTDS — dados publicados pelo NHS · SEER-Medicare · EORTC QLQ-C30 em português do Brasil (PDF) · Validação brasileira do EPIC (Int Braz J Urol 2013) · PRO-CTCAE em português do Brasil (PDF)

Brasil — sistema, financiamento e política

RT2030 — Radiotherapy resources in Brazil (Lancet Oncol 2023) · Gouveia et al. 2024 — oito anos do plano de expansão (J Cancer Policy) · Lições do plano brasileiro de expansão (Lancet Reg Health Americas 2022) · Recursos de radioterapia na América Latina e Caribe (Lancet Oncol 2023) · PER-SUS — Ministério da Saúde · Censo de Radioterapia — MS (PDF) · Radioterapia no SUS — Futuro da Saúde, 02/2026 · 73 mil pacientes sem radioterapia por ano — Oncoguia · Panorama da radioterapia 2018–2023 — Observatório de Oncologia · TCU — Acórdão 1.622/2026 (PDF) · Radar do Câncer — Leis dos 30 e 60 dias · Portaria SAS/MS nº 263/2019 · Portaria GM/MS nº 8.516/2025 (PDF) · Tabela SIGTAP — radioterapia de mama · Lourenção, Viani Arruda et al. 2023 — custo-efetividade no Brasil (BMC Health Serv Res) · Marta et al. 2021 — impacto do reembolso em 13 países (Clin Oncol) · PCDT do Câncer de Mama — CONITEC 2024 · Consenso SBRT de hipofracionamento em mama (2025) · Preferências de hipofracionamento na América Latina (2023) · Fase II brasileiro de ultra-hipofracionamento (JCO Glob Oncol 2025) · Qualidade dos dados dos RHC (Rev Bras Cancerol) · Estimativas de sobrevivência ao câncer no Brasil (SciELO) · Registros Hospitalares de Câncer — INCA

Equidade e política global

Irabor et al. 2020 — hipofracionamento e acesso global (JCO Glob Oncol) · Comissão do Lancet Oncology sobre Radioterapia e Teranóstica (2024) — nota da IAEA · Hipofracionamento em mama por faixa de renda — survey internacional (JCO Glob Oncol 2023) · Implicações econômicas do hipofracionamento na Alemanha (Strahlenther Onkol 2025) · IAEA DIRAC — diretório de centros de radioterapia